低危MDS：是否可以选择免疫抑制剂治疗——正方观点
2012-09-15 11:59:37   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

骨髓增生异常综合征（MDS） 是一组异质性疾病，其治疗策略制定尚存在诸多争议，如MDS患者的去铁治疗、较低危MDS患者的免疫抑制剂使用、表观遗传学治疗药物的最佳治疗方案以及造 血干细胞移植前是否需要化疗等，本次专题中我们选取了2项国内血液学同仁们较为关注的议题——“低危MDS患者，是否可以选择免疫抑制剂治疗”以及“高危 MDS患者，移植前是否需要化疗”，邀请参加国内《MDS诊断治疗专家共识》制定的几位教授从不同的角度进行讨论。——肖志坚

　　正方：需要免疫抑制剂治疗

　　陈述： 上海市第六人民医院血液科 李晓

　　问题1：低危MDS患者体内是否存在T淋巴细胞免疫亢进？

　　问题2：从理论和实践上是否可应用免疫抑制剂解除免疫亢进、恢复造血，而又不造成疾病向白血病进展？

　　问题3：免疫抑制剂治疗有效者是真的MDS患者吗？

　　（注：文中陈述不代表作者的学术观点）

　　首先，某些低危MDS患者确实存在T淋巴细胞免疫亢进。

　　免疫抑制剂可以用于MDS的治疗吗？答案当然是肯定的，理由如下。

　　众所周知，MDS是一种起源于骨髓造血干细胞的恶性克隆性疾病。恶性克隆细胞本身会发生功能、结构和表型的改变，从而激发身体的T淋巴细胞产生 抗肿瘤免疫。抗肿瘤免疫存在于各种恶性肿瘤及其患者中，这是不争的事实，但由于肿瘤本身性质的不同和罹患人群本身免疫状态的不同，最后转归也不尽相同：有 的肿瘤被消灭；有的长期维持稳定；有的迅速进展导致患者死亡。

　　诸多研究显示部分低危MDS存在T淋巴细胞免疫亢进，主要涉及CD8亚群比例升高以及CD8细胞中Tc1极化增强，这些都是机体抑制肿瘤的反 应。但增强的T细胞功能往往伴发体内负性细胞因子的增加，如肿瘤坏死因子α（TNFα）、γ干扰素等，这些负性细胞因子的增加又与骨髓内造血细胞原位凋亡 （MDS骨髓衰竭的主要原因）关系密切。一旦应用免疫抑制剂，将T细胞水平控制至正常，则一系列后续反应均消失，骨髓造血恢复。

　　我们的研究发现，除了CD8亚群变化，部分MDS存在CD4亚群的增加和Th1极化，而此类极化的结果更多是针对正常残存的造血细胞。

　　由此可见，某些低危MDS确实存在T细胞免疫功能亢进，这种亢进是MDS骨髓衰竭的原因之一。同时，由于MDS的恶性克隆细胞较急性髓性白血病 （AML）更加惰性，可以长期存在于骨髓，与正常残留细胞“僵持不下”，作为抗原刺激机体反应的过程更加漫长，在疾病中的作用也更为重要。

　　其次，严格把握适应证，应用免疫抑制剂即可解除免疫亢进、恢复造血，又不造成疾病进展。

　　既然部分低危MDS患者存在T细胞免疫亢进，且与骨髓衰竭有关，那么从理论上是可以用免疫抑制剂来解除患者免疫相关骨髓衰竭的，这也是临床用药的理论基础。国内外大量研究针对特定MDS群体的免疫治疗均取得了肯定的疗效，总反应率约30%~50%。

　　可问题是，MDS本身属于血液系统恶性肿瘤，将免疫抑制剂应用于这类患者会不会造成机体抗肿瘤能力下降从而引发疾病进展呢？这应从以下两方面来说明。

　　第一，前文已提到，MDS的恶性克隆较AML更加惰性，临床上可以观察到许多国际预后积分系统（IPSS）评分低的MDS患者，其骨髓克隆细胞 达90%以上仍能维持相对正常的外周血象，不需要输注，外周血中可以检测到与骨髓比例接近的克隆细胞，且这些细胞还保留部分功能；事实上，临床上约1/3 的MDS患者保持稳定，1/3患者好转，只有1/3患者最终进展为白血病。这说明低危MDS克隆细胞还处于逃逸机体免疫监视的自我选择过程中，MDS恶性 克隆经过自我选择进展为如AML克隆细胞样具有侵袭性和压倒性的优势并不是100%概率事件。

　　在机体T细胞过激的免疫功能控制了MDS恶性克隆增殖，并进一步抑制造血导致骨髓衰竭时，适当应用免疫抑制剂以解除T细胞对造血的抑制，从MDS本身的发病机制上来说是可行的，也就是说对某些处于低危阶段（此时机体T细胞免疫有效或亢进）的MDS应用免疫抑制剂可行。

　　第二，对高危阶段（此时机体T细胞免疫已无效或低下）MDS应用免疫抑制剂并不恰当。既往研究显示应用免疫抑制剂会发生10%~20%的白血病转化，这均是因为病例涵盖了部分高危患者所致。

　　美国国立综合癌症网络（NCCN）相关指南中有关免疫抑制剂可能有效的指征无不指向机体免疫功能亢进的可能性，包括年龄小于60岁、阵发性睡眠 性血红蛋白尿（PNH）克隆证据、HLA-DR15抗原阳性、骨髓低增生和IPSS评分≤1.0。遗憾的是，指南中并没有直接根据T细胞功能状况选择患 者，也没有规定明确的禁忌证。

　　对我科与上海第九人民医院以及瑞金医院血液科治疗的71例低危MDS患者增加骨髓T细胞免疫功能亢进作为入组指标，并严格规定骨髓原始细胞超过 5%和IPSS差的核型为禁忌证，结果治疗反应率超过70%，疾病进展1例，转白仅1例（该例患者染色体17p-，已界定为差染色体）。该研究近期已发表 于《美国血液学杂志》（Am J Hematology）。

　　最后，不能否认免疫抑制剂治疗有效的低危MDS的初始诊断。

　　首先，已有多家中心的报告证实了免疫抑制剂的疗效，美国斯坦福大学129例MDS的临床资料显示，免疫抑制剂治疗能显著改善特定亚群MDS患者的全血细胞减少症，尤其可改善年轻低危患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）。

　　已确立MDS最低诊断标准的今天，在各家中心广泛开展形态学、遗传学、分子生物学、流式细胞仪检测的前提下，若否认对免疫抑制剂治疗有反应患者 的初始诊断似乎是难以令人信服的，如同一定要将已转化为白血病的MDS加以追认，而否定一切不转白的MDS诊断一样，是不符合逻辑的。正是由于MDS本身 特有的生物学特性，决定了其能以骨髓衰竭，也能以白血病转化为主要表现，将MDS等同于原发性（De novo）AML的前期本身就是错误的。

　　另外，有人认为，既然是恶性疾病，就只有将恶性克隆消灭这条路“好走”；殊不知这“恶性”不是那“恶性”，通过抑制并不是“极恶”克隆的过激T 细胞反应而逆转骨髓抑制，何尝不是另一条“罗马大道”呢？不管是杀灭了恶性克隆让正常残留细胞取而代之，还是抑制T细胞反应让正常和（或）克隆细胞造血以 维持骨髓功能，只要能达到减轻致命的骨髓抑制，改善患者生存的目的就可以，这其实也是让低危MDS患者带瘤生存的一种方式。

　　如果否认免疫抑制剂的作用，就是否认肿瘤免疫的存在，否认肿瘤免疫过激的可能性，就像否认针对乙肝病毒的过激淋巴细胞免疫可引起重型肝炎使患者死亡一样，本身就是荒谬的。

　　总之，在有确切证据认定T细胞功能亢进且不存在转白风险的前提下，对部分特定的低危MDS采用免疫抑制剂治疗，可以逆转骨髓衰竭，改善患者生 存，且不增加疾病进展危险。这正是对MDS发生发展本质有较深刻认识的医生们正在做的，也是2012版NCCN MDS治疗指南中继续保留此项治疗选择的 原因所在。