低危MDS：是否可以选择免疫抑制剂治疗
2012-09-15 11:58:40   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

　　陈述： 江苏省血液研究所 苏州大学附属第一医院 何广胜 吴德沛

　　纵观目前研究结果，不难发现：①骨髓增生异常综合征（MDS） 中细胞免疫是活化还是缺陷尚无定论；②目前结论一致的是，MDS中细胞免疫功能缺陷与疾病进展相关；③免疫抑制剂治疗MDS的结果及临床获益尚不一致，有 待明确。因此，MDS是异质性极大的疾病，其免疫异常和免疫抑制治疗仍待探索，尚缺乏明确的、一致性的意见表明低危MDS能够从免疫抑制治疗中获益，所以 MDS的免疫抑制治疗应慎行。

　　（注：文中陈述不代表作者的学术观点）

　　首先， MDS中细胞免疫是活化还是缺陷尚无定论。

　　骨髓细胞程序化死亡或凋亡增加是MDS患者无效造血的主要原因。MDS克隆性及非克隆性的造血前体细胞凋亡均增多，在疾病进展后期，凋亡则逐渐 减少。骨髓细胞抗原或肿瘤细胞基因的改变激活免疫系统而导致的免疫攻击能诱发细胞凋亡。虽然诸多研究表明MDS的免疫系统活化，如再生障碍性贫血（AA） 一样，使用免疫抑制治疗可取得一定疗效，但也有数据提示，MDS存在着免疫监视缺陷，致使MDS细胞免疫逃逸而发病或疾病进展。

　　T细胞扩增

　　一般而言，CD4+T细胞和CD8+T细胞分别代表着辅助性T淋巴细胞和细胞毒性T细胞。MDS的细胞毒性T细胞在抗肿瘤的免疫监视和杀伤自身造血前体细胞的自身免疫性反应中发挥重要作用。

　　分析MDS患者T细胞受体β可变区的CDR3抗原发现，多数MDS的CD4+T细胞呈多克隆样扩增，而CD8+T细胞呈寡克隆样扩增。这些寡克 隆样扩增的CD8+T细胞以细胞-细胞的接触方式，通过主要人类白细胞抗原（HLA）复合物介导，对核型为三体8（8号染色体三体，属中等危险染色体畸 变）的细胞发挥抑制作用，不扩增的CD8+T细胞则无此作用。

　　临床上采用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗就是通过抑制寡克隆样扩增CD8+T细胞，使CD8+T细胞恢复正常克隆状态，从而使骨髓中三体8细 胞增加，使血细胞减少得以改善。但有研究认为，MDS中细胞毒性T细胞功能存在缺陷，无法充分行使抗肿瘤免疫监视作用，从而导致MDS发生并最终向急性髓 性白血病（AML）转化。将T细胞功能与MDS临床特点联系的研究结果也不一致，有研究显示MDS中功能活化的T细胞与MDS临床状态无关，但有研究认为 诊断时的淋巴细胞绝对值增高与MDS预后不良有关。

　　NK细胞

　　MDS的NK细胞和活性受体NKp40、NKp30和NKG2D的数目正常，但其细胞功能和对白介素（IL）-2刺激的应答反应却减弱，可能是可溶性或体液因子影响了NK细胞的细胞毒作用。

　　根据细胞毒性将MDS患者中的NK细胞分为两类：功能降低和功能正常。功能降低的NK细胞主要存在于危险性高的MDS患者中，如IPSS分类中 的INT2或高危组、异常染色体核型、WHO分类中的难治性贫血（RA）伴原始细胞增多-1（RAEB-1）、RAEB-2和AML型。既然MDS患者中 不存在功能亢进的NK细胞，那也没有必要针对其进行免疫抑制治疗。

　　其次，应用免疫抑制剂治疗的靶标不明确，且可能促进MDS进展。

　　调节性T细胞（Treg）在抗肿瘤免疫和抗自身免疫中均有重要地位，在MDS早期，CD4+CD25+FOXP3+Treg功能不良，引导细胞 归巢骨髓的CXCR4抗原表达下降，使整个CXCL12-CXCR4轴受影响，Treg不能有效归巢至骨髓，无法发挥调节免疫反应的作用；而在疾病进展后 期，Treg则驻留于骨髓，并保持其免疫调节和迁移的能力，损伤了抗肿瘤免疫作用，可能促进了MDS向白血病转化。

　　研究发现，CD4+Treg与MDS疾病进展的指标：骨髓原始细胞>5%、高IPSS积分和疾病进展相关，许多免疫抑制治疗是通过增强CD4+Treg数量与功能实现的，这提示免疫抑制治疗可能会促进MDS疾病进展。

　　在CD4+T细胞群中，Th17与Treg是一对相互转化并相互拮抗的细胞群体。虽有研究报告，低危MDS中增高的Th17/Treg比值与骨 髓有核细胞的高凋亡率相关，这类患者对免疫抑制剂治疗有良好反应，但随后也有研究显示，在MDS早期，Th17和Treg功能均存在缺陷，而在MDS进展 期，骨髓中Th17和Treg的功能均增加，从免疫学角度来说，此时需要抑制Treg，增强Th17。因此，无论MDS早期还是晚期，免疫抑制治疗的靶向 显然不明确。

　　另外，核型为三体8的MDS骨髓单个核细胞高表达WT1的m-RNA和肽，WT1激活相应细胞免疫，ATG去除的就是针对WT1的CD4+和 CD8+T细胞，而解除其对造血细胞的抑制作用。有趣的是，通过WT1瘤苗激活相应细胞免疫治疗MDS的初步临床应用显示有效，中性粒细胞和血小板均有反 应。

　　最后，有证据显示免疫抑制剂治疗MDS并无明显疗效。

　　美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心一项对采用ATG联合环孢素A（CsA）治疗的31例MDS患者分析显示，4例完全缓解 （CR），1例部分缓解（PR），有效率仅16%。虽然其中15例患者为RAEB（10例）、RAEB-t（2例）、慢性粒单核细胞白血病（CMML，3 例），但实际上其余18例RA的效果亦不佳，仅2例有效（11%）。美国梅奥（Mayo）医学中心开展的一项ATG治疗MDS的Ⅱ临床试验入组8例患者 （RA和RAEB），其中包括3例有HLA-DR15等位基因者，均对ATG治疗无反应。

　　近期一项前瞻性多中心随机对照研究纳入88例MDS患者，其中IPSS积分低危和中危-1患者分别有32例和33例，RA和环形铁粒幼细胞性难 治性贫血（RAS）患者分别有27例和26例，随机予以ATG联合CsA治疗（45例，IST组）或最佳支持治疗（43例，BSC组）。

　　治疗后6个月结果显示，IST组和BSC组各有13例和4例患者有效（P=0.0156），而IST和BSC组的2年无转化生存率分别为46% 和55%（P=0.730），预估的总生存率分别为49%和63%（P=0.828）。在全部20例严重不良事件（SAE）中，IST组显著增多（16例 对4例，P=0.005）。

　　另外，研究比较了治疗后6个月的输血情况，IST组也并无显著优势，IST和BSC组红细胞中位输注量分别为28 U（42例）和16.5 U（40例），血小板输注量分别为3.5 U和0 （40例）。该研究表明，IST治疗MDS并无生存获益，且SAE增多。

　　年轻（年龄≤60岁）、正常核型、骨髓低增生和HLA-DR15阳性是免疫抑制剂治疗有效的预示因素。但MDS为老年病，多数患者年龄＞60 岁，而正常核型及骨髓低增生的低危MDS与AA的鉴别一直是困扰临床医生的难题。所以，对于≤60岁、正常核型、骨髓低增生的低危MDS，又对免疫抑制剂 治疗有良好反应，这常常令人去推敲当初的诊断，是否为AA呢？

　　另外，使用ATG杀伤T细胞以及CsA长程抑制T细胞功能均会导致MDS克隆扩张。以三体8核型MDS为例，研究发现，针对三体8细胞毒性T细 胞被去除后，三体8细胞克隆扩张。伊藤（Itoh）等报告，使用CsA治疗MDS后，出现原始细胞增加，停用CsA后则原始细胞下降。瑞典学者一项使用 ATG+CsA治疗MDS的Ⅱ期临床试验发现，虽然30%（6例/20例）患者有效，但短期治疗反应者不如无反应者生存期长，20%的患者在1年内转化为 白血病，包括2例对治疗有反应者。

　　■总结

　　免疫抑制剂治疗并不适合所有MDS患者

　　中国医学科学院血液病医院 肖志坚

　　目前，国内关于免疫抑制剂是否适合MDS的治疗尚有争议，争议的焦点主要有：其一，免疫抑制剂治疗有效的患者是否是“真正的”MDS；其二，采 用免疫抑制剂治疗MDS可能加速其向AML转化。国际上，经典的免疫抑制剂，如ATG和CsA，已进行过一些临床试验，但有些试验入选患者没有经过严格条 件选择。

　　目前，MDS的治疗策略制定主要是依据患者的预后危险度分组来加以制定，较低危的MDS（骨髓原始细胞＜5%; IPSS 低危和中危-1）主 要病理生理基础是骨髓衰竭，其主要治疗目标是提高外周血细胞计数，从而改善患者的生存。已有文献对13项免疫抑制剂治疗MDS的临床试验（共358例患 者）荟萃分析后得出以下结论：不考虑患者骨髓的增生程度和红细胞输注依赖时间，免疫抑制剂应作为年龄＜60岁、IPSS低危和中危-1患者的治疗选择之 一。

　　因此，现今国际上的一般认识是：免疫抑制剂并不是适合所有MDS患者，但HLA-DRB1-15阳性、骨髓增生减低、染色体核型正常、IPSS 较低危组、存在有PNH克隆的患者和红细胞输注时间＜2年且需要治疗的患者，可选用CsA（3 mg/kg·d）和ATG（40 mg /kg·d×4 d）治疗，但免疫抑制剂治疗MDS的疗效预测模型尚需进一步研究。