结直肠癌临床研究引发的思考
2012-08-31 20:31:20   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

随着国际临床研究的深入，基于充分的循证医学证据的结直肠癌相关诊治指南和规范得以逐步出台、实施和更新，为规范诊疗行为，提高诊疗水平，改善患者预后提供了基本保障。但在临床实践中，面对各种各样的规范、指南和共识，如何客观分析临床研究结果，科学运用循证医学证据，为患者提供最佳个体化诊治，已成为摆在大家面前的紧迫任务。

　　临床研究奠定基础

　　以结肠癌辅助治疗为例，从美国北部中心癌症治疗协作组（NCCTG）研究证实在手术基础上5-氟尿嘧啶（5-Fu）联合左旋咪唑（Lev）可改善患者生存以来，追寻疗效和安全性平衡的探索一直没有停息。从5-Fu/亚叶酸钙（LV）优于5-Fu/司莫司汀/长春新碱，到大剂量LV与小剂量LV 等效；从5-Fu/LV优于5-Fu/Lev，到6个月辅助治疗与12个月辅助治疗等效；从X-ACT研究证实卡培他滨疗效优于5-Fu/LV，到MOSAIC和美国国立乳腺及肠道外科辅助治疗项目组（NSABP） C-07研究证实含奥沙利铂方案（FOLFOX/FLOX）优于5-Fu/LV，再到NO16968研究证明奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）优于5-Fu/LV，临床研究日臻完善，体现了对高效、低毒、便利的不懈追求。随着高质量研究数据的更新，临床指南实现了与时俱进。例如美国国立综合癌症网络（NCCN）指南每年均有2～3 版修订，保证医师更早获得知识更新，从而指导临床。

　　临床研究的局限性

　　临床研究是循证医学的重要基础，但其也受到研究者认识程度、优势人群选择、设计缺陷、时间和资源等因素限制。例如：①不同研究设计的科学性和规模不一，所获证据和结果的可靠程度也不同；②临床研究中的入排标准仅限于结肠癌的某一特定人群（如年龄等），不能盲目推广到所有患者，不同的亚组情况也不尽相同，应分层分析，而且多数研究排除了老人等特殊人群；③即使良好的RCT也有不足，如观察指标不恰当、观察时间不足、常非安慰剂对照（限于伦理原因）、观察对象的局限性、效益易被低估，以及除主要观察指标外，其他临床效益未被列入观察（如减轻毒性反应、防止疾病进展、改善生活质量等）；④目前的临床研究仅解决了临床实践中很小一部分问题，如Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的辅助治疗，而辅助治疗的绝对获益人群等尚无定论；⑤即使是循证级别较高的荟萃分析，仍然存在局限性，如不能纳入全部相关研究、不能提取全部相关数据、发表偏倚、仅纳入阳性结果或公开发表的文献、用于合并统计的临床终点定义不明确等。因此，以临床研究为基础的循证医学也存在同样的局限性。

　　临床规范和指南不是金标准！

　　尽管越来越多规范化的临床研究结果不断修正着临床指南和规范，指导着临床实践，但是临床研究结果和临床指南并不是金标准，应该说除了高水平的1类和2A类证据之外，对2B类证据，尤其是3类证据，均应谨慎对待。临床研究结果反映的往往是相对优势人群，而临床实践针对的是具体患者，所以将使优势人群获益的方案应用在个体患者时就会过度治疗和治疗不足。更何况，所谓的优势人群可能仅为总人群的一小部分，那样可能会出现更大的偏差。因此，如何将循证医学证据精确恰当地运用，为患者选择最优个体化治疗方案，是每一个临床医师的必修课。

　　研究到实践到底有多远？

　　首先，研究结果不能泛化。在将其用于临床实践时，一定要准确掌握药物的具体用量、用法、人群选择，不能将优势人群的益处无限扩大。其次，Ⅰ/Ⅱ期临床研究的结果不能改变临床实践，还需要Ⅲ期临床随机对照研究（RCT）验证。有相当一批临床研究在Ⅰ/Ⅱ期获得阳性结果，却在Ⅲ期获得阴性结果。再次，并非所有的Ⅲ期临床RCT均能获得Ⅰ类共识和证据级别，有些仍然是2B类，甚至是3类，更需要注意适用人群，在实践中需多学科讨论。

　　专家的临床判断、经验和共识

　　临床指南和规范是保证特定人群能够获得规范化治疗的基础，但在临床实践中，患者的病情千差万别，因此，专家的临床判断、经验和多学科会诊形成的共识仍然是不可或缺的。有时，专家的临床判断和经验在患者个体治疗中发挥的作用较临床指南更大。例如，对>70岁的老年结肠癌，临床研究和指南所提供的数据非常有限，这就需要专家根据患者临床参数（如脏器功能、合并疾病等）综合考虑，制订适宜的治疗方案。对于疑难病例，尤其需要专家的临床经验和判断，目前倡导的多学科协作团队（MDT）就是在循证医学基础上的多学科专家经验和判断的集合。因此，临床指南与专家的经验、判断和共识并不矛盾，只有更好地取长补短，才能保证患者获得最优治疗方案。

　　正确解读阴性结果

　　目前，临床指南和共识关注和引用的多是阳性研究，而实际上仍有一批设计严谨、执行规范的临床研究未能获得预期的阳性结果，如何正确解读阴性结果也是临床医师需要关注的问题。例如，化疗联合分子靶向药物辅助治疗结肠癌的探讨正在进行，但迄今为止，包括贝伐珠单抗（NSABP C-08、AVANT研究）和西妥昔单抗（NCCTG NO147、PETACC-8研究）辅助治疗Ⅱ、Ⅲ期结肠癌的研究均未延长患者的无进展生存（DFS）期。

　　但这些阴性研究的结果却为我们提供了转变思路的机会：①靶向药物与化疗药物作用机制不同，可能需要持续用药，延长用药时间以获益；②化疗药物采用的疗效评价标准（RECIST）不适用于靶向药物，需要新的标准；③研究设计的观察指标如DFS，可能不能反映靶向药物真正延长患者生存期的优势；④由于辅助治疗和解救治疗目的不同，辅助治疗中靶向联合化疗药物的用量、用法也不相同。因此，在辅助治疗中应用靶向药物仍需要进一步的探讨。

　　开展高质量临床研究

　　尽管临床研究仍然存在诸多问题，但正因为在长期不懈的临床研究中不断发现问题，不断解决问题，才出现了越来越多的高质量研究，临床实践也得以与时俱进，不断修正完善。

　　未来的临床研究，一方面是要开发新型高效的药物和治疗方案；另一方面是通过临床病理学指标、分子分型和基因表型的检测，预测从治疗中获益的患者及药物和方案的疗效，从而选择适宜人群进行合理治疗，尽量减少和避免过度治疗和治疗不足。同时要保证研究质量，必须从研究设计、研究统计、严格入排标准、减少混杂因素等方面进行全程全面的药物临床试验质量管理规范（GCP）管理，保护受试者权益，同时应尽量避免超大规模的临床研究，保证成本/效益比。