乳腺癌骨代谢改良药物研究进展
2012-05-20 16:16:09   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

近年来，已有很多针对乳腺癌骨转移及骨健康保护的药物问世并应用于临床治疗中，其中最有代表性的当属双膦酸盐药物唑来膦酸（ZOL）。多项临床研究已证实了ZOL的抗肿瘤效应，其一方面可以协同抗癌药物，诱导肿瘤细胞的凋亡；另一方面还可以间接抑制肿瘤血管生成，减少基质侵袭，刺激免疫监视，减少肿瘤细胞对骨的黏附。

　　骨微环境对肿瘤细胞生长的影响

　　研究发现骨髓组织具有独特的分子筛作用，为播散肿瘤细胞（DTC）的存活、生长并继续向其他部位转移提供了适宜的微环境。骨髓是全身DTC负荷的一个 指标。2010年的一项研究发现，不同雌激素水平的乳腺癌患者骨代谢状态不同。雌激素水平降低可导致骨代谢处于活跃状态，从而使肿瘤细胞更易侵犯骨骼。 DTC状态是DFS、无远处转移生存（DDFS）和OS的预后指标。

　　来源于3家中心的一项纳入了726例乳腺癌患者的临床研究显示，初步诊断后的第32个月，在15.4%的患者中可检测到DTC；中位随访55个月后，DTC阳性患者的DFS和OS都劣于DTC阴性患者。近年来的多项研究发现，ZOL辅助治疗早期乳腺癌可减少DTC。

　　ZOL辅助治疗早期乳腺癌的临床研究回顾

　　ZO-FAST临床研究比较了在芳香化酶抑制剂（AI）来曲唑基础上，初始应用与延迟应用ZOL的疗效，以探讨双膦酸盐对绝经后女性乳腺癌患者的疗效。研究检测了治疗12、36、60个月时骨密度（BMD）的变化及36、60个月时疾病复发率、骨标志物及骨折率。

　　结果表明，初始应用ZOL可降低患者DFS事件发生率、疾病复发率和死亡事件发生率。

　　ABCSG-12随机研究对绝经前雌激素受体（ER）阳性的女性乳腺癌患者先行卵巢去势，然后比较采用内分泌治疗加或不加 ZOL的疗效。

　　结果显示，早在中位随访48个月时便观察到使用ZOL可有效降低患者DFS事件发生率，该优势长期持续存在（随访至84个月）。同时，中位随访84个月时发现患者死亡风险降低37%，其中老年患者获益更大。

　　AZURE是一项乳腺癌辅助治疗临床研究。该研究发现，使用与不使用ZOL组的总体人群和绝经前亚组患者的DFS和OS没有显著差异。然而对绝经后亚 组的分析显示，ZOL可有效改善OS及降低DFS事件发生率。月经状态分层分析显示，低雌激素水平患者使用ZOL后的DFS得到改善。

　　上述研究也提到了辅助ZOL治疗的安全性问题，如发现患者下颌骨坏死，出现一过性或轻至中度流感样症状等，但鲜有报道发现肾脏毒性反应。2010年欧 洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南对乳腺癌的辅助治疗推荐如下：对接受辅助内分泌治疗的绝经前女性和绝经后女性（AI），可应用ZOL进行辅助治疗（证据 级别Ⅱ级；推荐级别B级）。

　　其他骨代谢药物治疗乳腺癌的最新研究

　　其他双膦酸盐辅助治疗早期乳腺癌的最新临床研究如NASBP B-34和GAIN研究，分别发现氯膦酸和伊班膦酸并不能改善患者预后。但这两项研究并没有区分绝经前和绝经后患者，因此无法判断患者的激素水平。

　　目前一些新的控制骨坏死的药物已经问世，如地诺单抗（denosumab）。2010年一项针对晚期骨转移乳腺癌的Ⅲ期临床研究发现，以DFS为终点 指标，denosumab优于ZOL，而以OS 为终点指标则二者没有显著差异。但在这项研究中，应用ZOL患者的肾脏毒性反应发生率高，而应用 denosumab患者的肾脏毒性反应发生率很低。因此，作者建议对晚期乳腺癌患者应使用肾脏毒性更小的denosumab。

　　江泽飞教授点评：

　　2011年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将双膦酸盐类药物的定义修订为骨代谢改良药物。作用靶点为核因子-κB受体活化因子配体（RANKL） 的药物denosumab，成为骨代谢改良药物的代表，其不仅可抑制骨破坏，还可影响细胞凋亡、基质侵犯及对体内免疫机制进行调控等。另外，对于骨改良药 物而言，传统的临床研究观察终点可能并不完全适用，因此需要我们发现一些新指标，如外周血肿瘤细胞的检测等。虽然目前仍不能将这些指标作为标准来进行推 荐，但其可能代表着未来的发展方向。再有，骨改良药物除了在晚期骨转移患者中产生了一定治疗作用外，其在早期乳腺癌辅助治疗中的骨保护及抗肿瘤方面的作用 也已经得到证实。