结直肠癌预防、筛查与转化研究篇
2012-02-12 10:29:23   来源：中国医学论坛报   作者：  评论：0 点击：

2012年1月19-21日，美国临床肿瘤学会消化道肿瘤研讨会（ASCO GI Symposium）在美国西部城市旧金山召开。本次研讨会内容 安排还是延续以往的习惯，第1天为食管、胃等上消化道肿瘤内容；第2天主要为肝胆、胰腺和小肠等部位肿瘤内容；第3天主要为结直肠肿瘤内容。笔者重点关注 了第3天的会议内容，特此撰文与国内同道分享本次ASCO消化道肿瘤研讨会结直肠癌（CRC）的相关内容。

　　预防

　　“阻断结肠黏膜细胞中多聚胺和前列腺素的合成，是目前公认的阻止大肠腺瘤形成最有效的两条途径。”

　　在结肠癌化学预防方面，唱主角的仍是非类固醇类抗炎药（NSAID）家族。加州大学梅斯肯斯（Meyskens）教授的报道中提到，结直肠癌化 学预防的关键在于预防腺瘤的发生，而阻断结肠黏膜细胞中多聚胺（polyamines）和前列腺素的合成，是目前公认的阻止大肠腺瘤形成最有效的两条途 径。

　　阻断多聚胺合成的代表药物是二氟甲基鸟氨酸（DFMO），又称依氟鸟氨酸（Eflornithine），通过抑制鸟氨酸去羧化酶（ODC）来阻 断多聚胺形成。阻断前列腺素合成的代表药物则是NSAID家族药物，从阿司匹林开始直到最近的环氧化酶（COX）-2抑制剂，通过抑制COX受体来阻断前 列腺素的合成。

　　既往多数的结肠癌化学预防研究都是将上述两类药物分开进行，而Meyskens教授报道的研究中将两者联合进行化学预防带来了令人振奋的结果。 已经结束的随机试验结果表明，与安慰剂对比，DFMO联合COX-2抑制剂舒林酸（sulindac），能减少70%的腺瘤发生（12.3%对 41.1%，P＜0.001）。其中，晚期腺瘤更是减少了90%（0.7%对8.5%，P＜0.001）。

　　基于此，2012年将会启动两项大型随机对照研究来验证两药联合的预防价值。一项是用于早期结肠癌患者手术后预防复发或第二原发癌的SWOG-

　　0820试验，另一项全球多中心研究则关注该模式在家族性腺瘤性息肉病（FAP）中的预防价值。我们期待这些研究为结肠癌化学预防掀开新的篇章。

　　筛查

　　“基于粪便的检测，是真正意义上的筛查，它能否为结直肠癌筛查迎来一个新的春天，我们拭目以待。 ”

　　本次会议报道的结直肠癌筛查新策略可谓是“旧瓶装新酒”！即“旧”方法粪便DNA检测联合“新”DNA基因靶点。

　　来自梅奥诊所（Mayo Clinic）的阿尔奎斯特（Ahlquist）教授在专题报道中介绍了他们的研究成果。包括4个甲基化基因、KRAS、血红蛋白（Hb）的多指标粪便DNA筛查，对＞1 cm腺瘤的筛查阳性率达63.8%，而对癌的筛查阳性率则高达85.3%。这项研究的结果近期将会在《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志上发表。

　　和基于血液检查（如血浆甲基化基因）的筛查结果比较，粪便DNA筛查更容易发现腺瘤及早期癌（Ⅰ~Ⅲ期），因此，基于粪便的检测，是真正意义上的筛查，它能否为结直肠癌筛查迎来一个新的春天，我们拭目以待。

　　转化性研究

　　基因芯片（ColoPrint）筛选Ⅱ期患者是否接受辅助化疗

　　今年转化性研究的重点依旧是寻找能指导治疗决策的基因标记（gene signature）。基于不同基因表达谱（gene profile）的治疗将会是未来癌症个体化治疗的方向。

　　由于Ⅱ期结肠癌患者化疗获益总体不大（3%~5%），为了实施更精确的个体化治疗，业界倾向于高危者接受辅助化疗，但如何筛选高危患者则尚无定论。目前主要参考临床病理参数，未考虑基因标记问题。

　　然而ColoPrint芯片问世以后，马上成为该领域最炙手可热的筛选工具。ColoPrint是一种含有18个基因的芯片，用于筛选早期结肠癌转移复发高危风险患者。

　　本次ASCO消化道肿瘤研讨会邀请来自西班牙巴塞罗那的塔韦内罗（Tabernero）教授就此技术作相关专题报道（摘要号384）。继此技术 开发并首次验证之后，ColoPrint基因芯片已经在西班牙、德国、奥地利和意大利完成了另外3个验证试验，目前正在美国M.D.安德森癌症中心进行第 4个验证试验。

　　已经完成试验的Ⅱ期患者（320例）数据荟萃分析显示，ColoPrint是最强的预后因素，尽管目前常用的临床病理参数及临床指南推荐标准也 能甄别不同危险程度的患者群体，但和ColoPrint的预测价值相比，都是不够的（表）。研究也发现，如果结合ColoPrint结果和美国国立癌症综 合网络（NCCN）推荐标准，则能提供最佳预测价值（图）。

　　从预后分层的结果来看，ColoPrint基因芯片对预后的预测价值是很强大的，现在就只剩下疗效预测的问题了，回顾性的验证试验也已证明，高危患者的化疗获益会更大。

　　2012年将在全球启动的大型前瞻性随机对照临床研究PARSC，拟入组500例Ⅱ期结肠癌来进一步验证ColoPrint的预后预测价值，并 探索不同辅助治疗模式对预测结果的干扰。该研究首次纳入亚洲人群，结果值得期待。也许，届时能为Ⅱ期结肠癌的辅助化疗给出一个更有意义的指导性结论。

　　KRAS的研究进一步深入

　　“KRAS突变型肿瘤因为影响表皮生长因子受体（EGFR）信号转导通路的因素实在太多……单一的靶点阻断可能解决不了治疗难题，也许需要‘鸡尾酒’式的多重靶点抑制剂。”

　　因为KRAS基因状态能预测转移性结直肠癌(mCRC)中抗EGFR治疗的疗效，因此，学界对KRAS的研究一直未曾间歇。

　　近2年来，研究发现KRAS基因13密码子突变（G13D）者也有可能从西妥昔单抗的治疗中获益，然而结果有些不一致。

　　本次会议上，来自比利时的皮特斯（Peeters）教授分析了最常见的KRAS 12和13密码子突变对另外一种EGFR抑制剂帕尼单抗的疗效预测价值（摘要号383）。

　　和西妥昔单抗的数据有所不同，目前结果均表明，不论是12密码子还是13密码子的突变，均不能从帕尼单抗的治疗获益。因此建议，目前仅有KRAS野生型患者应该接受帕尼单抗治疗。

　　在关于KRAS基因的专题报告中，来自北卡罗来纳大学的钱宁（Channing）教授认为，RAS基因是非常复杂的一个群体，KRAS突变型肿 瘤因为影响EGFR信号转导通路的因素实在太多，涉及RAS异构体、突变体以及上下游其他基因如MEK、RAF、PI3K等问题，单一的靶点阻断可能解决 不了治疗难题，也许需要“鸡尾酒”式的多重靶点抑制剂。

　　看来，人类对EGFR这条通道的理解，有点像“盲人摸象”，远远还未达到像我们以为的那样清晰，任重而道远啊。