直肠癌肺转移病例引发的思考
2011-12-30 09:56:57   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

　　■病史简介

　　患者男，52岁，体能状态（PS）评分0~1分。4年前因直肠癌行 根治术，病理示直肠高分化管状腺癌，pT3N1M0R0。术后行5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）＋奥沙利铂（FOLFOX方案）化疗5个周 期，定期随访。1年前（2010年12月22日），患者因胸痛就诊，CT示双肺多发小结节，左侧胸水（图A），胸水细胞学检查见癌细胞，癌胚抗原 （CEA）8.1 ng/ml，CA125 136 u/ml，KRAS状态未知，入院诊断为直肠癌治疗后肺转移（T3N1M1）。

　　入院行贝伐珠单抗联合5-FU/LV＋伊立替康（FOLFIRI方案）治疗2个周期后，CT示双肺结节缩小，胸水减少，CEA 2.6 ng /ml，CA125 3.5 u/ml，治疗有效。继续治疗2个周期后，CT示双肺结节进一步缩小，胸水消退（图B），肿瘤标志物降至正 常，CEA 2.2 ng/ml，CA125 4.6 u/ml，疗效评价部分缓解（PR）。继续化疗至第10个周期，患者因经济原因停止治疗，后继随访 仍处于PR（图C）。治疗期间的化疗相关不良反应为2级恶心、呕吐、腹泻和骨髓抑制，贝伐珠单抗相关不良反应为1级高血压。

图 患者治疗过程中的CT图像

　　■思考要点

　　1 对于直肠癌肺转移，治疗策略如何考虑？

　　肺是结直肠癌（CRC）第二常见转移部位，约10%~25%的患者有肺转移。乙状结肠癌和直肠癌术后也常发生肺转移，发生率约10%。手术切除 仍是CRC肺转移唯一根治的方法，术后5年生存率达20%~40%。目前公认的手术原则为：①原发肿瘤已R0切除；②肺内病灶可完全切除；③无肺外转移， 或肺外转移也可切除或消融；④有足够心肺功能。临床上，数目≤3个的高分化肺转移灶可考虑手术切除。然而，CRC发生肺转移常提示疾病广泛传播，大部分患 者已不适合直接外科治疗，因而包括化疗、消融及分子靶向药物等的综合治疗成了初始不可切除CRC肺转移的重要治疗模式。

　　该患者在直肠癌术后3年余出现肺转移，原发灶已根治性切除，无肺外转移灶，但双肺多发转移，有胸痛和胸水症状，属于不可切除的直肠癌肺转移。因此，采用多药联合的高强度治疗快速控制病情进展是主要临床治疗目标。

　　2 对于不可切除直肠癌肺转移，治疗方案如何选择？

　　目前，CRC的有效化疗药物主要有三种，5-FU、奥沙利铂和伊立替康，靶向药物主要包括两类，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂如贝伐珠单抗和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂如西妥昔单抗。

　　对于化疗方案，目前的观点是，对于有明显肿瘤相关症状或转移灶有降期可能的患者，联合治疗仍是首选。研究显示，FOLFOX和FOLFIRI方 案一线治疗mCRC患者的疗效相似，而毒性谱不同，FOLFOX方案的神经毒性更明显，FOLFIRI方案的腹泻发生率更高。对于该患者，既往已接受 FOLFOX方案治疗5个周期，考虑到奥沙利铂的神经毒性发生率及严重程度与其累计剂量呈正相关，因此选择FOLFIRI方案作为一线化疗方案。

　　在靶向药物方面，包括AVF2107g、NO16966、BICC-C、E3200等在内的多项Ⅱ/Ⅲ期临床研究显示，贝伐珠单抗无论联合以伊 立替康还是以奥沙利铂为基础方案，且无论是一线还是二线治疗，均可显著改善mCRC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，德国和捷克登 记研究，以及大型观察性BRiTE和First-BEAT研究进一步证实贝伐珠单抗联合各种方案亦可为mCRC患者带来一致的PFS和OS获益。更为重要 的是，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗的OS获益不受KRAS基因状态影响，AVF2017g研究显示KRAS野生型和突变型患者均可从中明显获益。而 EGFR抑制剂对mCRC患者的疗效有选择性，研究显示仅KRAS野生型者才可从此类药物一线治疗中明确获益。对于该患者，KRAS突变状态未知，选择 EGFR抑制剂存在约50%治疗无效的风险，而选择贝伐珠单抗则无论对KRAS野生型还是突变型者均有效，是更为合理的选择。

　　3 mCRC的一线治疗需持续多久 ?

　　目前，贝伐珠单抗联合化疗已成为美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐的mCRC标准一线方案，但临床实践中，贝伐珠单抗治疗持续时间多久比较合适？现有临床研究显示，贝伐珠单抗应用至化疗结束、疾病进展或进展后持续应用均有临床获益。

　　NO16966Ⅲ期研究显示，贝伐珠单抗应用至化疗结束较单纯化疗延长PFS约1.4个月（P=0.0023），而AVF2107g研究中，贝 伐珠单抗应用至疾病进展进一步延长PFS达4.4个月（P＜0.001），OS亦有显著改善（P＜0.001），提示贝伐珠单抗持续治疗时间越长，获益越 大。此外，2010年MACRO研究显示，在mCRC一线治疗中，卡培他滨＋ 奥沙利铂（XELOX）联合贝伐珠单抗诱导治疗后继以贝伐珠单抗单药维持治 疗至进展的PFS和OS均不劣于贝伐珠单抗联合化疗持续治疗至进展，且手足综合征和神经毒性等不良反应发生率更低，提示贝伐珠单抗在初始治疗有效后继续单 药维持治疗具有可行性，可减少长期使用化疗药物带来的毒性作用。

　　对于该患者，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗4个周期后达PR，安全性良好，未出现不可耐受的毒性作用，且患者体能状态良好 （ECOG 1分）。因此，继续给予贝伐珠单抗联合化疗至10个周期，后因经济原因未继续治疗，后继随访处于PR。值得注意的是，在该例患者的治疗过程 中，应密切监测不良反应，如患者出现不可耐受的化疗相关毒性作用或体能状态急剧恶化，停止化疗药物而采用贝伐珠单抗单药维持治疗至进展也可是一种选择。

　　4 疾病进展后，继续抗血管生成 治疗是否仍有效？

　　基础研究显示，血管生成贯穿肿瘤生长全过程，基于该理论，持续应用抗血管生成治疗可持续抑制肿瘤生长和转移，使患者临床获益最大化。大型 BRiTE研究显示，疾病进展后继续贝伐珠单抗治疗者的OS显著长于不含贝伐珠单抗治疗者（31.8个月对19.9个月，P＜0.001），进展后贝伐珠 单抗治疗是OS改善的强有力独立因素（P＜0.001）。另一项ARIES研究得出了相似结果，证实疾病进展后继续贝伐珠单抗冶疗显著延长患者 OS（P＜0.001）。此外，正在进行的随机对照ML18147研究将继续探讨这个问题，研究结果将会为我们提供更多贝伐珠单抗持续治疗的相关证据。

　　基于目前的循证证据，该患者如疾病进展，在后续治疗时仍可考虑贝伐珠单抗继续治疗，进而充分发挥抗肿瘤血管生成药物的作用，以使患者获得更多的临床益处。

　　■重要点评

　　华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心 伍钢 教授

　　在该例成功治疗经验中，很重要的一点是，综合考虑患者既往治疗方案、目前疾病和体能状况确定治疗目标。该患者在直肠癌术后含奥沙利铂方案辅助治 疗后出现广泛肺转移，并有明显胸痛和胸水，KRAS突变状态未知，选择有肯定疗效的高强度联合方案快速控制病情进展非常重要。鉴于目前的循证医学证据，给 予患者贝伐珠单抗联合含伊立替康的方案是合理和正确的，随后的治疗结果亦证实了联合贝伐珠单抗可带来临床益处。

　　该例患者带给我们的另一点启示是关于抗血管生成的最佳时机和疗程探索。临床研究显示，贝伐珠单抗在mCRC一、二线治疗中有明确生存获益，且不 论是持续应用至化疗结束、疾病进展还是进展后继续应用均有临床获益，持续应用时间越长，获益越大。因此，临床上，只要患者体能状态和经济条件允许，贝伐珠 单抗应在一线或二线治疗中尽早并持续应用。

作者：华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心 马虹 张涛