我如何诊断MDS？
2012-09-15 12:00:34   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

　骨髓增生异常综合征（MDS）的主要病理生理本质是：①起源于造血干细胞的克隆性疾病；②粒系、红系和巨核细胞系一系或多系发育异常；③无效造 血。临床表现主要是外周血一系或多系血细胞计数减少以及由此导致的症状和体征，疾病结局是骨髓衰竭或演变为急性髓性白血病（AML）。

　　高度疑似MDS患者就诊

　　除仔细询问病史外，还应进行一系列检查。

　　血常规

　　包括外周血涂片瑞氏染色、白细胞分类计数

　　血常规 MDS患者常表现为大细胞性贫血，若患者既往有血常规检查，则可发现红细胞平均容量（MCV）一般呈逐渐增大趋势。此外，红细胞和血小板分布宽度一般表现为增高。

　　骨髓活检

　　所有疑似MDS的患者均应做骨髓活检。

　　骨髓活检 骨髓活检的价值在于：①当骨髓穿刺混血时，借助CD34- 免疫组化染色（IHC）与AML相鉴别；②借助CD34- IHC与低增 生性AML相鉴别；③检测CD34+ 祖细胞异常分布或定位可与再生障碍性贫血（AA）相鉴别；④借助IHC（CD31、CD42或CD62）观察巨核细 胞形态和异常聚集；⑤确定是否有骨髓纤维化；⑥排除其他髓系肿瘤；⑦诊断低增生性MDS；⑧当染色体核型分析无分裂相时，可用荧光原位杂交（FISH）进 行细胞遗传学分析；⑨查明是否有血管生成增多；⑩诊断MDS-无法分类（MDS-U）或系统性肥大细胞增多症合并MDS。

　　确定血细胞是否发育异常

　　确定一系或多系血细胞发育异常是MDS诊断的基础。

　　基本手段：骨髓穿刺涂片细胞形态学检查其他实验室检查。

　　骨髓穿刺涂片细胞形态学检查注意事项 ①MDS患者造血细胞有发育异常的形态学表现，但该表现并不只见于MDS；②骨髓原始细胞计数包括原始粒 细胞Ⅰ型、Ⅱ型（＜20个颗粒）、Ⅲ型（≥20个颗粒但无可见的高尔基区）及原始单核细胞和幼稚单核细胞，原始红细胞、不成熟单核细胞、小的发育异常巨核 细胞和微巨核细胞不应计入原始细胞；③原始细胞百分比是按有核细胞而不是非红系细胞计数；④正在接受生长因子治疗的患者不能进行发育异常评估，此外，中性 粒细胞颗粒浓重往往是脓毒性感染所致，这种细胞在诊断MDS时不应计入发育异常特征的定量中。

　　其他实验室检查 ①骨髓涂片铁染色，环状铁粒幼红细胞（≥5个绕核周分布的铁颗粒，常≥1/3核周）是红系有核细胞发育异常的特征之一；②有核 红细胞糖原染色（PAS），我们研究证实以PAS阳性率0.5%和阳性指数0.5为临界值，诊断MDS的灵敏度为47.1%，特异度为74.4%，阳性预 测率和阴性预测率分别为34.7%和83.0%；③中性粒细胞碱性磷酸酶（N-ALP）检查，N-ALP减低提示中性粒细胞发育异常；④采用抗血小板抗体 进行巨核细胞酶标染色，这对确认淋巴细胞样小巨核细胞至关重要；⑤骨髓无效造血常导致的骨髓源性胆红素代谢异常表现为总胆红素的轻度增高，铁代谢异常表现 为高铁负荷；⑥体外造血祖细胞培养示集落数量减少，集落与集丛比值增高；⑦流式细胞术检测骨髓细胞免疫表型显示有红系和（或）髓系细胞异常表型组群。

　　寻找克隆性造血的证据:

　　找到克隆性造血的证据是MDS诊断的关键。

　　最常用的方法：骨髓细胞染色体核型分析。

　　其他方法：

　　1.基因突变检测；

　　2.选用与MDS无关的基因如PGK、HPRT、M27β和HUMARA基因作为标志，采用基于X染色体失活的克隆性检测（XCIP）对女性患者进行造血细胞的克隆性分析。

　　联合这些方法，在90%以上的患者中可以寻找到克隆性造血的证据。

　　骨髓细胞染色体核型分析 染色体核型异常在早期MDS的发生率相对较低（15%～30%），且多为单一异常；但在晚期MDS的发生率高 （45%～60%），且复杂异常（≥3种）增多。最近我们的研究发现，近一半的MDS患者不能获得足够的中期分裂相（≥20个）来进行有效的染色体核型分 析，这些患者应进行至少包括5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53等探针在内的FISH检测。

　　基因突变检测 近年通过单亲二倍体（UPD）分析发现表观遗传学调控基因，如DNA甲基化调节子编码基因TET2、DNMT3A、IDH1和 IDH2，影响组氨酸功能的一些蛋白编码基因EZH2、ASXL1和UTX，以及采用全基因组测序和外显子测序等新技术发现的剪切体 （spliceosome）复合物中一些蛋白编码基因如SF3B1基因，在MDS患者中均存在比例不等的突变。我们的研究证实，TET2, ASXL1和 EZH2基因的突变检出率分别为22.9%、21.6%和5.2%。SF3B1基因突变在RARS和RCMD-RS患者中的检出率分别为53%和58%。

　　造血细胞克隆分析 最近我们建立了通过G6PD、P55、BTK、FHL-1基因逆转录检测（TCA）进行造血细胞克隆分析的方法，此方法适合80%的中国女性患者。

　　鉴别诊断

　　诊断已有骨髓原始细胞增多的MDS一般不难，而对于那些原始细胞比例增高不明显且无克隆性造血证据的患者，基本上是靠排除性诊断。

　　MDS合并骨髓增生低下 约10%～15%的MDS患者在诊断时骨髓涂片示有核细胞明显减少，骨髓组织切片中造血细胞面积缩小，即所谓低增生性 MDS（Hypo-MDS），这类患者与AA的鉴别仍是棘手的问题，若有以下发现，则有助于成立MDS合并骨髓增生低下的诊断：①血片中能见到发育异常的 中性粒细胞或Ⅰ、Ⅱ型原始细胞；②骨髓涂片中能见到发育异常的粒、红系细胞，能见到Ⅰ、Ⅱ型原始细胞，特别是小巨核细胞；③骨髓切片中能见到小巨核细胞， 早期粒系细胞相对多见或不成熟前体细胞异常定位（ALIP）（+），网状纤维增多；④骨髓细胞有MDS常见的克隆性染色体异常；⑤证明有单克隆造血。

　　MDS合并原发性骨髓纤维化 近50%的MDS患者骨髓中有轻～中度网状纤维增多，其中10%～15%的患者有明显纤维化。与原发性骨髓纤维化 症不同的是，MDS合并骨髓纤维化时外周血常为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见；骨髓象示明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见，而且常无肝脾肿 大。

　　免疫性血细胞减少症 MDS还应与免疫性血细胞减少症进行鉴别。后者包括一组疾病：自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症；同时产生抗自身 红细胞抗体和抗自身血小板抗体引起的贫血和血小板减少，即伊文（Evans）综合征；若患者同时产生抗自身红细胞、白细胞和血小板抗体而出现全血细胞减 少，则称免疫性全血细胞减少症，由于抗白细胞自身抗体检测困难，因此这样的病例目前仅3例报告。

　　分型诊断

　　患者确诊为MDS后，应按WHO（2008）的标准进行分型诊断。

　　应注意意义未定的特发性血细胞减少（ICUS）诊断 ICUS是基于不能解释的持续6个月以上的血细胞减少，且经详尽的检查后仍不符合MDS最 低诊断标准而提出的一个概念，至今仅有3篇文献共报告88例患者。因此，对ICUS的认识应是：①这种情况并不多见；②目前还不是一个临床疾病实体，也不 在临床诊断名录之内，这些患者需要长期密切监测血液学和细胞遗传学状况，一旦符合髓系肿瘤或其他肿瘤性疾病（如系统性肥大细胞增生症、非霍奇金淋巴瘤）或 AA，则应作出改诊。

　　危险度、预后及合并疾病评估

　　最后，还需对患者按国际预后积分系统（IPSS）及其修正体系进行危险度和预后评估，按成人合并症评估-27（ACE-27）或MDS特异性合并症指数（MDS-CI）对患者进行合并疾病评估，为下一步治疗方案的选择提供依据。