ACS抗血小板治疗新时代的到来
2012-04-16 10:36:23   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

近年，我国急性冠脉综合征（ACS）发病率呈快速升高趋势。与上世纪90年代初北京地区心血管病人群监测（MONICA）研究相比，中国多省市队列研究（CMCS）显示，我国ACS发病率升高近1倍，达114例/10万人-年。ACS患者抗栓治疗一直是临床热点和焦点问题之一。多年来，随着各类抗血小板和抗凝新药临床试验的公布和国内外经皮冠状动脉介入术（PCI）临床经验的积累和交流，抗栓治疗被喻为“双刃剑”，临床净获益取决于抗栓疗效和出血风险的个体化评估。新型P2Y12受体抑制剂临床试验的公布迅速推动了欧美指南对ACS抗血小板治疗方案的推荐。

　　抗血小板药物发展历程

　　ACS是斑块破裂、血栓形成的结果，而血小板激活聚集在动脉血栓进展中起主要作用，是指南明确的ACS主要治疗目标，抗血小板药物也成为了减少 ACS患者远期缺血事件的治疗支柱之一。一项汇集15项研究、19288例ACS患者的荟萃分析也证明，抗血小板药物可显著降低患者非致死性再梗死/卒中 及全因死亡率，全面改善患者预后。

　　自上世纪60年代双嘧达莫被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于抗血小板治疗以来，阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛等相 继上市。CURE研究显示，在阿司匹林基础上加用P2Y12受体抑制剂氯吡格雷可显著减少不良事件，奠定了ACS双联抗血小板治疗的基础。然而，氯吡格雷 存在个体差异大、受代谢影响、易受其他药物相互作用影响、起效较慢等缺陷，因此急需新一代药物代替。当前被欧洲心脏病学会（ESC）等指南推荐用于ACS 治疗的口服抗血小板药物包括阿司匹林和P2Y12 受体抑制剂氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛（表1）。阿司匹林可抑制血栓烷A2（TXA2）形成并持续抑 制血小板功能，但在高危患者中不够强效，常要联合一种P2Y12受体抑制剂。氯吡格雷1997年获FDA批准全球上市，普拉格雷和替格瑞洛分别于2009 年和2011年获FDA批准上市。尽管P2Y12受体抑制剂防治ACS的经验多来自氯吡格雷，但最近更新的欧美指南已将替格瑞洛等作为优于氯吡格雷的首选 抗血小板药物。权威指南为何如此信赖肯定新型P2Y12 受体抑制剂？

　　满足ACS患者治疗需求，选择理想的抗血小板药物

　　快速起效，为ACS患者“争分夺秒”

　　对于ACS患者，尽早给予药物或PCI有助于减小梗死面积、降低死亡风险。研究显示，PCI每延迟30分钟，患者1年死亡率升高7.5%；但PCI前快速有效抗血小板可显著降低血栓风险。

　　既往研究显示，氯吡格雷常规负荷剂量300 mg需6 h才能达理想效应，无法满足急诊PCI需求，加至600 mg虽可在2 h达到相同效 应，但CURRENT-OASIS-7研究显示，600 mg与300 mg组患者30 天心血管死亡、心梗或卒中复合终点发生率相似[4.2%对 （vs.）4.4%]，30天严重出血率升高（CURRENT标准为2.5%vs.2.0%；TIMI标准为1.7%vs.1.3%），提示600 mg 并未带来更多益处。可见，通过增加氯吡格雷剂量达到早期快速有效抗血小板似乎并不明智。

　　比较3种口服P2Y12 受体抑制剂可见（表1），普拉格雷虽与氯吡格雷同属噻吩并吡啶类，但起效较快，仅需30分钟。替格瑞洛则有别于噻吩并 吡啶类，是第一个直接发挥作用的可逆性P2Y12受体抑制剂，可更快起效和失效。ONSET/OFFSET研究入组123例服用阿司匹林 （75~100 mg/d）的稳定性冠脉疾病患者，结果如图，180 mg负荷剂量替格瑞洛较600 mg负荷剂量氯吡格雷起效更快（30分钟内），抑制 血小板聚集作用（IPA）显著较高（41%vs.8%）；在2 h内，替格瑞洛负荷剂量180 mg对血小板聚集的抑制作用达峰值（替格瑞洛88%vs. 氯吡格雷38%）。给予负荷剂量2 h后，替格瑞洛组98%患者达到>50%IPA（氯吡格雷组仅31%）。此外，无论负荷剂量后24 h内，还是 6周维持阶段，替格瑞洛抑制血小板聚集的作用均优于氯吡格雷。

　　避免个体差异，让ACS患者获得更为一致的抗血小板疗效

　　ACS患者使用抗血小板药物的另一顾虑是疗效个体差异，2010年3月，FDA发布黑框警告：由于基因多态性，部分患者可能对氯吡格雷反应低 下。氯吡格雷是一种前体药物，其药物抵抗及反应变异性主要与代谢活化过程相关。氯吡格雷须在肝细胞色素P450酶（CYP）作用下代谢为活性产物，其中 CYP 2C19发挥了主要作用，因此在CYP 2C19功能降低的患者中，氯吡格雷代谢受到严重影响，导致活性代谢产物减少，进而抑制血小板聚集作用减 弱，增加支架血栓及相关心血管事件风险。研究显示，在2146例置入药物洗脱架并接受阿司匹林+氯吡格雷治疗的韩国患者中，携带CYP 2C19*2等位 基因者较非携带者心源性死亡、心梗或支架内血栓形成发生率显著升高（2.3%vs.0.9%）。

　　普拉格雷虽同为前体药物，但代谢过程第一步需要血浆中的酯酶类，而第二步可经4种CYP酶中的任意一种代谢。因此，CYP 2C19功能缺失对 普拉格雷代谢及抗血小板能力影响较小。替格瑞洛则为非前体药物，无须经肝脏代谢激活，药物本身及其代谢产物均有活性，因此有效性不受肝脏CYP2C19基 因多态性影响。PLATO研究遗传学亚组分析显示，无论CYP2C19基因型为何，替格瑞洛均较氯吡格雷显著降低主要复合终点（心血管死亡、心梗、卒中） 发生率达23%；进一步比较发现， 替格瑞洛减少不同CYP2C19基因型ACS患者主要复合终点事件的作用无显著差异；但在氯吡格雷组中，与无功能缺失 （LOF）等位基因者相比，携带至少1个LOF等位基因的患者主要终点事件发生率显著较高（5.7%vs.3.8%），且携带至少1个功能增加等位基因的 患者严重出血风险显著升高（11.9%vs.9.5%）。

　　最新指南推荐，为ACS患者抗血小板治疗提供新选择

　　近期，替格瑞洛已被多项国际权威指南列为ACS抗血小板治疗Ⅰ类推荐（表2）。除药理、药代动力学和药效学的独特优势，更重要的是PLATO研 究显示，替格瑞洛可较氯吡格雷挽救更多ACS患者的生命。该研究入组18624例ACS患者（涵盖了全部类型），除研究药物外，其他治疗基于当地当时指 南，使研究更接近真实临床实践。结果证明，替格瑞洛较氯吡格雷进一步减少主要终点事件（心血管死亡、心梗、卒中）达16%，且不增加总体严重出血风险。

　　值得注意的是，个体化评估抗血小板疗效和出血风险必须考虑药物因素（药理作用机制、药物间相互作用）和患者情况。影响血小板反应性的因素众多， 何种观察性指标特异性和敏感性强均尚无定论，现仅能通过观察血栓事件作事后评估。为更有效地降低PCI围术期高血栓负荷患者风险，在严密监测下强化抗血小 板治疗方案及加强抗凝治疗对一些高危患者是必须的。临床尤须强调抗血小板治疗临床出血事件事前评估。抗血小板治疗前应用GRACE、CRUSADE评分评 估患者预后及出血风险。对一些特殊的极高危患者，欲获得最佳疗效还须注意全面风险评估，如方案设计、操作方法、并发症、辅助装置。

　　欧美2011-2012年新指南基于PLATO、TRITON-TIMI 38研究为新型抗血小板药物Ⅰ类推荐提示了方向。在应用此类药物减少 临床终点事件的同时，临床也须进一步评估出血风险，期待临床医生应用不久将在我国上市的新型抗血小板药物为ACS患者制定更合理的治疗方案，并在实践中进 一步验证其疗效和安全性。

　　(广东省人民医院 王玲 陈纪言)