FDA工作人员称抗胆碱药对COPD有效
2012-02-25 11:44:09   来源：环球医学网   作者：  评论：0 点击：

抗胆碱药aclidinium溴化物似乎能够有效治疗慢性阻塞性肺病（COPD），但FDA的工作人员在审查中发现，患者的数据库较小和心血管事件引起了关注。

在FDA肺-过敏药物咨询委员会在周四举行会议之前，该报告就已被公布；该委员会将在会议上讨论是否建议应用每日两次吸入400mcg 的aclidinium溴化物对与COPD（包括慢性支气管炎和肺气肿）相关的支气管痉挛进行长期治疗。

Aclidinium由森林实验室公司制造，是一种新型抗胆碱药（一种M3毒蕈碱受体拮抗剂）。

“最近，在一项涉及17项COPD临床试验的荟萃分析之后，关于与使用抗胆碱吸入剂相关的卒中、心血管疾病死亡及心肌梗死（MI）的安全性关注有 所增加，”FDA肺、过敏症及风湿病制品部医疗小组组长、医学博士Susan Limb在一份给委员会成员的备忘录中写道。“心血管不良事件和卒中仍是此类药物益处的安全问题。”

Aclidinium临床试验计划包括两项评估标称剂量及给药频率的交叉试验和3项安全性及有效性试验。这3项有效性试验均为随机、安慰剂对照试验，这些试验均对患者进行为期12周或24周的双盲治疗。该12周试验所纳入的患者可以选择进入一项开放标签的延长试验。

关于病情稳定的中度至重度COPD患者的所有3项安全性及有效性试验均对aclidinium 400mcg BID及aclidinium 200mcg BID与安慰剂进行了比较。

审查者指出，纳入标准为：患者年龄≥40岁，在使用沙丁胺醇之后必须是：FEV1/FVC比值小于70％，FEV1在30％~80％之间，并且至 少有10包年的吸烟史。在筛查的3个月前有COPD加重病史的患者或是有其他重大合并症（如心血管疾病）的患者被研究人员排除在外。

该研究的主要疗效终点被指定为上午谷FEV1从基线至第12周或24周的变化，其他疗效指标包括FEV1峰值、抢救药物的使用情况及COPD加重。

研究人员在患者临床就诊时使用日志条目和剂量计数检查器评估其治疗依从性。使用诸如不良事件、体格检查、临床实验室研究、生命体征和心电图之类的因素评估安全性。试验期间允许患者使用抢救药物。

3项试验均表明，与安慰剂相比，第12周或24周时，接受aclidinium治疗者的上午谷FEV1自基线有统计学上显著的增加。400mcg剂量第12周的效应值范围为72ml~124ml。

200mcg剂量也表现出与安慰剂有显著差异，但其效应的幅度较小。

研究人员还对一组患者进行了一系列肺量测定，以观察在12小时给药间隔中FEV1的反应。他们发现，在所有时间点上，aclidinium 400mcg BID所观察到的支气管扩张作用均比安慰剂要大；有一项试验并没有表现出剂量-反应关系，虽然其他2项试验表现出了这种关系。

在抢救药物的使用方面，一项试验表明，在400 mcg组中此类药物的使用平均减少了1.2喷/天，200mcg组平均减少了0.9喷/天，安慰剂组平均减少了0.3喷/天。在其他2项试验中，所观察到的差异较小。

关于安全性问题，审查者指出，因为研究人群的年龄较大并且患有慢性疾病，所以在涉及COPD患者的试验中，预计会有一些人死亡。该公司报告共有17人死亡，其中包括安慰剂对照试验中死亡8人，长期安全性试验中死亡9人。

在安慰剂对照试验中，400mcg组有4人死亡，200mcg组和安慰剂组各死亡2人。在安全性试验中死亡的9人，包括400mcg组死亡6人和 200mcg组死亡3人。某些人的死亡似乎不大可能与aclidinium有关，“但在其他死亡病例中，因果关系既不能被证实也不能被排除，”评审者说。

在安慰剂对照试验中，另一个获益结果是严重不良事件的发生率；安慰剂组的严重不良事件发生率均高于两个aclidinium组。

在安全性试验中，服用较高剂量aclidinium的患者的严重不良事件率较高，“但实际上这个数字是较低的，大多数事件都发生在一两个患者身上，这使得难以确认任何剂量依赖性，”审查者写道。

具体到主要不良心脏事件（MACE），研究人员发现，每个治疗组发生此类事件的患者均为0.3％，而服用安慰剂者为0.6％。在长期安全性试验中，400mcg组和200mcg组的这一概率分别2.1％和1.8％。

审查者指出，“惊人的是，所有心血管疾病死亡（安全性试验中）均报告为400mcg aclidinium的较高剂量组，”他补充说，“对于非致命性心肌梗死事件，不存在明显的剂量-反应。”

“虽然这些结果并不表明aclidinium会增加整体不良心脏事件的得分，但有限的样本大小和低背景事件发生率限制了这一评估的强度，”评审者 指出。“意识到了这些注意事项，安慰剂对照试验和长期试验中观察到的心血管疾病死亡所带来的小小不平衡并未提高安全问题信号的水平，但它并引出了关于 aclidinium 400mcg BID安全性的一些不确定性。”

诸如头痛、鼻咽炎、咳嗽及腹泻之类较常见的不良反应的发生率在全部3项安慰剂对照试验的各组中相近。

尽管试验中不良事件的整体发生率较低，“在aclidinium 400 mcg组中观察到了心血管疾病死亡所带来的小小不平衡，而随后的长期暴露试验的额外数据表明可能存在剂量依赖性，”评审者总结说。

“很难分辨这些结果意味着这是一个伪结论还是存在潜在的安全问题信号，这需要进一步研究。这一问题特别重要，关于aclidinium及其他抗胆碱吸入剂可能会增加死亡率的关注已经有所增加，所以这一问题特别重要。”