酵母和哺乳动物的衰老过程具有相似的基因机制
2009-05-26 20:36:34   来源：   作者：  评论：0 点击：

研究酵母和小鼠的美国科学家发现，一种调控基因组活性的基因在DNA损伤修复时也被激活，它们参与损伤修复越多，在保护基因组完整性方面起的作用就越小，从而使长期不被调控的基因拉开了细胞衰老进程的序幕。这是波士顿马萨诸塞州哈佛医学院病理和Glenn衰老实验室的Dr David Sinclai和他在美国其他的研究中心的同事所做的研究，并发表在11月28日的Cell杂志上。科学家们此前已经知道基因活性随着年龄增长发生变化，但其潜在的机制以及究竟是什么推动了这一过程仍是一个谜。研究提出了DNA损伤和衰老之间的联系：例如紫外线损伤和自由基能引起细胞的衰老，但这是究竟如何发生的，至少在哺乳动物，还是未知的。人们从酵母的老龄化中发现了一个线索。大约十几年前，Sinclair和同事在麻省理工学院的Leonard Guarente实验室发现蛋白质SIR2能稳定酵母基因组，但是当有DNA 发生断裂的时候，这个就蛋白质离开它的岗位去参与DNA修复，使基因启动，酵母不能增殖，也就是呈现衰老的特点。“10年来，人们认为这一现象是酵母特有的， ” Sinclair说。因此，哈佛大学医学院实验室的科学家，博士后Dr Philipp Oberdoerffer和其他同事决定利用先进的芯片技术平台寻找哺乳动物中的SIR2，在老鼠细胞称为SIRT1。他们发现， SIRT1的作用与SIR2相似，它通过调控DNA折叠成染色质的方式稳定基因组，染色质为胞核内构成染色体的DNA ， RNA和蛋白质的复合物。SIRT1象SIR2那样阻止不该发生的基因开启和关闭，使基因组保持“年轻”。研究人员发现，当DNA损伤时，酵母SIR2，哺乳动物的SIRT1蛋白被募集来帮助修复，当它们“离开”时 ，基因活性就呈现出小鼠大脑老化那样的模式。
Sinclair辛克莱和同事们认为类似的变化也发生在身体的其他部位。例如，所有细胞都有形成完整个体所需的全部基因，但每个细胞只需“打开”调节自身功能的基因。因此，肾细胞并不需要激活肝细胞基因。 SIRT1参与维持基因组完整性和连贯性，就像是压缩包装，使无需活化的基因以染色质的形式存在。一旦SIRT1离开 ，基因表达的调节就发生异常和混乱。“这是我们首次发现衰老发生的潜在原因， ” Sinclair说。“这种关键的蛋白质决定哪些基因被开启和关闭以及DNA修复;它参与这两个进程，这就是陷阱， ”他补充说， DNA损伤累积越多， SIRT1参与修复就越多，维持染色质状态的作用就越少，基因活性长期处于被错误调节的状态，导致衰老症状。这是他们在衰老小鼠身上的发现：长期基因调节异常与衰老症状有关。研究人员还发现，实验室SIRT1过表达的小鼠表现出较少的不必要的基因表达变化，且DNA修复的能力增强。研究人员说也许开发一种刺激SIRT1表达的药是一种减缓老化进程的办法。已经有证据表明，红葡萄酒白藜芦醇成分通过SIRT1发挥作用，作用于发育的各阶段的靶向药物也是通过这种途径。限制饮食热量也被认为是通过SIRT1减缓衰老保持健康的。以上结论是他们用淋巴瘤转基因小鼠模型发现的。他们使这些小鼠过表达SIRT1，或用SIRT1活化因子白藜芦醇喂养它们，发现小鼠寿命延长了百分之二十四到百分之四十六。这项研究也许可以解释抗衰老药物和程序如何发挥作用，但Sinclair说，最终的考验将是他们能否使基因组保持年轻。研究还表明，在衰老方面，酵母和哺乳动物非常相似，Sinclair描述为“惊人的相似” ：“象酵母那样简单的生物可以告诉我们哺乳动物的衰老机理， ”他说。现在诺华在麻省理工学院的生物学教授Guarente说：“值得注意的是，10年前发现的酵母衰老机制，即sirtuins [ SIRT1蛋白]在损伤修复和衰老间再分配，也适用于哺乳动物。 ”“随着时间的推移找到稳定sirtuins再分配的药物，将是保护细胞免受衰老破坏的新办法，”他补充说。Oberdoerffer赞同，并解释说: “根据这一具体机制，DNA损伤加剧老化，但衰老的真正原因是缺乏基因调控而不是DNA损伤本身。 ”“很多研究表明，这一调节基因活性的特殊过程，又叫表观遗传学， 不像D NA突变那样，是可以逆转的。我们发现，通过一个范例证明原则，导致衰老的因素是可逆的， “他补充说。最近其他一些研究也支持上述结论，例如美国国立糖尿病，消化道和肾脏疾病研究所的Chu-Xia Deng的研究表明，SIRT1表达不足的老鼠更容易发生DNA损伤和癌症。 “ SIRT1在染色质的再分配能增加基因组的稳定性，但在衰老过程中基因表达发生了变化。"