怎样才能治好“泡泡男孩”？
2013-12-21 18:13:15   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

Jameson Golliday坐在他的泡泡推车里，向哥哥Shawn伸出小手（图片由Jennifer Golliday提供）

我是在伊利诺伊州Bloomington的一处草坪上见到Jameson Golliday的。2岁的他有着蓝色眼睛和深色头发，穿着条纹衬衣，短裤和卡路驰鞋子。他的妈妈Jennifer  31岁，正推着小推车在院子里捡棍子，他跟在她后面。有邻居在烧杂草，天空中飞舞着灰烬，有些轻轻地落在我们的周围。5岁的哥哥Shawn，穿着一件星球大战T恤，正向他爷爷挥舞着一把塑料剑。还有一个塑料的蝙蝠侠，很快，星系大战在院子里展开了。

Jamie和妈妈撤退到院子的一处安静角落。她允许Jamie在院子里跑来跑去，但不可以和其他孩子玩，或者去摸风险比较高的东西，比如游乐场里的设施。

“这样可是很伤心的，”Jennifer告诉我。“他看到远处的孩子，用手指着他们。我知道他想一起玩。”

Jamie出生时患有X-SCID，也叫“泡泡男孩”病，就是说他没有免疫系统。他出生时没有成熟的T细胞，这种细胞相当于免疫系统里强悍的战士，侦测和抗击感染。因为他的X染色体上的IL-2基因发生了突变，基因的功能因此丧失。

David Vetter在休斯顿家里的泡泡中摆造型（美联社）

David Vetter是最著名的“泡泡男孩”。从1970年代到1980年代，他生活在一个泡泡里，所使用的一切都要经过60℃环氧乙烷消毒。医生将他姐姐的骨髓移植到他体内，试图让他体内产生足够的T细胞。但是骨髓中含有休眠的Epstein-Barr病毒，结果导致他长出了许多肿瘤。Vetter于12岁去世。

Jamie出生时有一点点咳嗽，但不像通常的感冒，他持续了一年都没有好。有一天他的妈妈发现他屁股上有一个肿块，实际上就是B细胞聚集在一起对抗感染却无法成功。这个肿块看着像癌症，医生据此诊断认为Jamie患有弥漫性B细胞淋巴瘤，这在婴儿中极为罕见。后来进行的检测才显现出Jamie患的其实是X-SCID。

2012年4月，Jamie刚刚确诊后不久，Jennifer就和才1岁的Jamie乘医疗飞机前往辛辛那提儿童医院，去参加一个基因疗法试验——在David Vetter那时还没有这种办法。Jennifer用防雨布把一辆婴儿推车改造成了一个“泡泡推车”，Jamie戴着医用口罩坐在里面。他们在辛辛那提住在Ronald McDonald House，Jennifer就推着它往返于医院和酒店之间。

Jameson接受了基因疗法（图片由Jennifer Golliday提供）

医生抽取了一些Jamie的骨髓，将一种携带有IL-2基因的病毒搀入其中。病毒的作用相当于导航员，将IL-2基因带进他的细胞，安装到他的基因组里。这种基因会制造一种称为细胞因子的蛋白质，用来向T细胞发送信号，使之成熟。Jamie接入全新的IL-2基因后过了几周，血检显示每微升含有13个成熟的T细胞，之前则是0。

Jamie的感冒很快好了。“这是我们的第一个胜利，” Jennifer说。

灰烬不断地掉落下来。Jamie安静地在车道上画着粉笔画。Shawn的爷爷手持光剑奋力抵抗，星系大战已经转到前院了。Shawn的班上有个同学病了，他只好回家，他对这事非常不高兴。不过Shawn还是可以很快回到学校去。Jamie的T细胞数量越来越多，他可以在爷爷的院子里小心地探索未知事物，用不着口罩和泡泡推车了。

Jamie仍然不能和家人之外的人接触，但他还是向我跑过来，高高举着小胳膊。

我问他的妈妈：“他在干嘛？”

“我想他想握住你的手，”她说。

第一个工具

1982年，Richard C. Mulligan在MIT将一种γ逆转录病毒的一段称为psi的序列删去，病毒需要它才能将自己封装起来四处移动。然后他再将病毒的内容掏出，代之以一个人类基因，这就是基因工程史上的第一个工具：病毒只有单程票，目的地是人类基因组，不能去别的地方。病毒会嵌入其中，并复制他添加的那个基因。它的第一个任务就是治疗X-SCID病人。

但是问题很快出现了。Mulligan无法告诉病毒它要装在哪里，所以它有可能装在细胞周期基因旁边，诱发细胞分化的信号，从而导致细胞不受控地增长。到2000年，共有20位X-SCID病人接受了这种疗法，但有5位出现了类似白血病的症状，其中一人已去世。

David A. Williams是波士顿儿童医院血液科主任，他在MIT时曾是Mulligan的博士后学生。后来X-SCID病人出现白血病症状时，他正在辛辛那提儿童医院与Christopher Baum一起工作，两位科学家想出了一个高明的解决办法。

基因带有两种称为启动子与增强子的开关，用来控制何时启动基因，以及表达的强度。原来γ逆转录病毒所携带的这些开关性能非常强大，一旦装在细胞周期基因旁边，这些开关就调高了细胞分化的“音量”。

Williams和Baum把这些开关删除了，又装上了一个弱化了的启动子。这样即使病毒真的装在致癌基因旁边，也不会引发癌症。

在美国共有四个孩子接受了这种新疗法，Jamie Golliday是其中一个。

“我听说在英格兰的初期试验取得了成功，我想，如果他进行了骨髓移植，他可能无论如何也要进行化疗，” Jennifer说，“我愿意冒这个险。”

自从这一组病人采用了“更安全”的γ逆转录病毒新疗法以来，两年过去了，还没有人出现白血病。“现在下结论还太早，” Williams谨慎地说。在之前的试验里，癌症症状过了三年才出现。

Jennifer Golliday走来走去，捡起了棍子，粉笔和光剑……她仍在等待。

基因疗法2.0

蓝鸟生物公司的首席科学官Mitch Finer认为γ逆转录病毒已经过时了，他的公司如今采用另一种病毒——慢病毒来携带和安装基因。

Finer解释说，Baum进行的一项实验证实，慢病毒相比于γ逆转录病毒，引发癌症的风险要低30-100倍。他也说明了原因，因为γ逆转录病毒喜欢装在细胞周期基因旁边，因为这样可以控制细胞生长。这一点毫不意外，因为病毒天生就希望细胞来为自己疯狂复制。

Baum发现，慢病毒——尤其是脱去毒性的HIV-1病毒——不会促使细胞进入生长状态。Baum还找到了慢病毒的安装位置，它对细胞周期基因也并无偏爱。因此，蓝鸟将专注于慢病毒。

David Williams准备与蓝鸟共同监督一项试验：在波士顿儿童医院患有肾上腺脑白质营养不良的病人体内缺少一种酶，试验将用慢病毒携带一个基因来重建这种酶。2009年，意大利米兰的San Raffaele-Telethon基因疗法研究院的研究人员们进行了类似的导航研究，病毒使症状消失了。之后在上个月，该研究院报告在使用慢病毒治疗异染性脑白质营养不良时也取得了成功，这是另一种酶缺乏症。

但尽管已有不少试验取得了良好的效果，食品药品监督管理局仍然没有批准任何一种基因疗法的药物进入美国市场。

“现在差的是，制药业参与进来进行大规模可重复的临床实验，这倒很奇怪，”Mulligan说。“大公司对罕见疾病不感兴趣，至少在初期是这样。说实话这就是进展不够快的原因。”

但蓝鸟和其他几个研究机构如今把他们的基因疗法专长投向了血液和免疫系统癌症，甚至实体肿瘤。而治疗癌症则意味着挣钱。

由于安全的病毒有效果，于是生物科技投资又回来了。之前的病人死亡导致研究中止了十年之久。David Williams预计，食品药品监督管理局将在五年内批准美国第一种基因疗法药品。

离开了泡泡的Jameson（图片由Jennifer Golliday提供）

Back in Bloomington回到Bloomington

在对抗爷爷的光剑格斗中，反抗军对战局非常自信。Shawn把剑扔到树上，坐进了前院的秋千椅里。

Shawn以前的学前班老师Baird小姐刚好路过这里。

“我们都不知道她也住这里，”他的爷爷说。

Shawn喜欢他的老师，离开学校后他开始对洗手液有些偏执了。“他很害怕会把病菌带回家，然后弟弟会生病，这就是他的错了，” Jennifer说。Shawn害怕妈妈会再去辛辛那提，这样他又要见不到她了。不过自从妈妈回家之后，Shawn就不那么烦躁了。

Jamie不敢看走过来的Baird小姐。Jennifer觉得是他把不认识的女性和护士联系到了一起，觉得她们会给他打针。虽然Jamie已经不用泡泡了，他的胸口仍然有一个输液口，护士每隔几周会从这里为他注射成熟的抗体，直到他免疫系统里的T细胞够强够多，足够向他的B细胞发出信号来制造这些抗体。

Shawn这个月会上幼儿园。他安静地坐在凳子上，想着学校。

“我很高兴，”他说。

Jamie的妈妈说Jamie也许可以定期上学前班了。

但在这一天还不用去学校。天空看着很大，院子里永远也跑不够，小Jamie在地上画来画去，探索着泡泡之外的世界。