用基因组勾勒出古代女孩
2012-09-24 08:39:20 来源：环球科学 作者： 评论：0 点击：
一个国际研究团队用来自丹尼索瓦洞穴的一块小指骨，还原出一个古人类小女孩完整的基因组。
图示：生命的切片。从丹尼索瓦洞穴里的一块小指骨中可以找出完整的基因组。图片来源：马克思•普朗克进化人类学研究所
这是一个惊人的科技壮举：一个国际科学团队运用“扩增单链DNA”的新方法对一位古代西伯利亚女孩的基因组进行了超过31倍覆盖率的测序。因为测序结果非 常完整，研究者可以将这个古代基因组的信息细化到与现代人类基因组一样的精确度，比如知道这个女孩有着棕色的眼睛，头发和皮肤。“没有人能想到我们能获得 如此高质量的古代人类基因组”，位于德国莱比锡的马克斯•普朗克进化人类学研究所（the Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology）的博士后马蒂亚斯•迈耶（Matthias Meyer）说道，“包括我在内的所有人都对这个数据感到震惊”。
测序结果的精确性让研究团队得以直接将这个5万年前生活在丹尼索瓦洞穴（Denisova Cave）的女孩与智人（现代人类的学名）的细胞核基因组进行比较，从而得到一个“几乎完整”的少数基因变化的目录，正是这种基因变化使我们与尼安德特人 的近亲——丹尼索瓦人有所不同。团队领导者、研究所的古人类遗传学家斯万•帕博（Svante Pääbo）称：“这是一份成为智人的基因配方”。
具有讽刺意味的是，这份高分辨率的基因组意味着：尽管我们拥有来自尼安德特人等古人类的几百块标本，我们在遗传学上却更了解仅仅发现了一块小指骨和两颗牙 齿的丹尼索瓦人。研究团队证实丹尼索瓦人与我们的祖先有过交配，并且发现丹尼索瓦人遗传多样性极低，这表明随着现代人类数量的增长，他们本来就不多的人口 越发稀少了。“迈耶和同事们掀起了古代DNA研究领域的又一次革命”，美国加州大学圣克鲁斯分校的进化生物学家贝丝•夏皮罗（Beth Shapiro，非该研究团队成员）说。宾夕法尼亚大学的进化遗传学家莎拉•提史科夫（Sarah Tishkoff）也赞成道：“这一定会使DNA研究领域迎来一个新的篇章”。
帕博的团队首次震惊古代DNA研究领域是在2010年5月，他们当时报道了由三个尼安德特人的样本构建的复合细胞核基因组的低覆盖度序列（平均覆盖度为 1.3倍）。他们发现尼安德特人基因组中有1%到4%的DNA也属于欧洲和亚洲人，但没有与非洲人相符的，他们还得出智人和尼安德特人有过少数杂交的结 论。
短短7个月后，该团队又公布了从丹尼索瓦洞穴女孩小指骨中测得的细胞核基因组，平均为1.9倍覆盖率。他们发现，尽管洞穴中也有尼安德特人和智人的骨头， 但她既不是尼安德特人也不是智人，而是一个被他们称为丹尼索瓦的新种群。研究团队在一些东南亚的海岛居民中发现了“丹尼索瓦人DNA”，并推断他们的祖先 可能在亚洲与杰尼索瓦人的祖先有过杂交。
但是因为这些基因组质量太差，所以不足以产生可靠的基因差异目录。部分原因是由于古代DNA并不完整，并且从骨骼中提取出来后大多数DNA都会降解为单链。
迈耶的创举在于发明了从单链DNA开始测序的新方法，而非传统意义上的双链DNA。通过将特殊的分子结合到单链的末端，使古代DNA在酶拷贝其序列时能够 保持不变。于是从不足10毫克的女孩手指骨样本中，测序得到的丹尼索瓦人DNA增加了6到22倍，让研究人员得以覆盖基因组中99.9%的可标记核苷酸位 点至少1次，而超过92%的位点至少被覆盖了20次，从而能够可靠地识别基因位点。在31个基因拷贝中，大约有一半来自女孩的母亲，另一半来自她的父亲， 产生了一个“与近代人类基因组同等质量”的基因组，威斯康星大学麦迪逊分校的古人类学家约翰霍克（John Hawks，未参与该项研究）说道。
现在，这个古代基因组就变得很明确了：迈耶和同事们首次测得丹尼索瓦人跟现代人类一样有23对染色体，而不像黑猩猩那样有24对。通过比对丹尼索瓦人和现代人类基因参照组并统计突变数量，研究人员计算出丹尼索瓦人和现代人类最终于17万年到70万年之前分化出来。
研究人员同时通过估计不同基因谱系的年龄，以及该女孩从父母处分别获得的染色体的差异数，估算出了古代丹尼索瓦人的人口规模。他们发现丹尼索瓦人本来就极 低的遗传多样性在40万年前变得更低，说明当时他们的人口数量很少。与之相反，我们祖先的人口数量在他们迁离非洲前明显翻了一番。
研究团队同时计算了丹尼索瓦人和黑猩猩之间的基因组差异数，发现他们之间的差异比起智人与黑猩猩之间的更小。尽管只对时间进行了初步的估计，但仍可以发现 这个女孩的谱系积累突变的时间较短，而“进化的缺失环节”表明她大约死于8万年前，哈佛大学人口遗传学家大卫•瑞驰（David Reich）说道。8万年是人们首次直接从化石基因组中测得的年代，倘若这个日期是可靠的，那么它可能比同时发现了丹尼索瓦人，尼安德特人和现代人类的地 层（粗略估计为3万年到5万年）还要久远很多。
研究团队称新的基因组证实了他们之前的发现，表明巴布亚新几内亚现存人类的基因组中有3%来自丹尼索瓦人，而中国大陆的汉族和傣族中只有少量的丹尼索瓦人 DNA。此外，他们还确定了巴布亚人的丹尼索瓦人DNA大多位于常染色体（通常分别来自父方和母方）而不是X染色体（通常两条都来自母方）上。瑞驰说：这 种神奇的模式表明了几种可能的场景，包括男性丹尼索瓦人与女性智人杂交，或者这两个种族在基因上不兼容，由于自然选择而清除了一些X染色体。
新的基因组同时带来了一个奇怪的结果。通过利用详细的丹尼索瓦人基因组来了解他们的近亲尼安德特人的情况，研究人员发现今天的东亚人比欧洲人拥有更多尼安 德特人的DNA。但是尼安德特人的化石大多来自欧洲；美国斯坦福大学的古生物学家理查德•克雷（Richard Klein）称这个结果为“异乎寻常的”。
最令帕博兴奋的是不同种族之间“近乎完整的”基因差异目录。其中包括了智人在过去10万年左右的时间内，发生改变的111 812个单核苷酸。其中，有八个位于与神经系统构架相关的基因中，包括参与轴突和树突生长的基因，以及一个与自闭症相关的基因。有一个基因由与语言障碍相 关的FOXP2基因调控，帕博对此基因的改变尤为感兴趣。这个“推测非常诱人，即突触传递的关键部分在智人中可能出现了改变”，研究团队写道。同时，有 34个基因与人类疾病相关。这张列表指出了一些可明显用于研究基因表达的候选基因。“最酷的事情是这份清单并不是非常庞大”，帕博说，“我们团队和其他人 很可能在未来的十年或二十年内就能分析完其中的大多数基因”。
回到德国的莱比锡，研究人员的情绪也非常高昂，因为他们重新用“马蒂亚斯方法”（Matthias's method）测验了化石标本。帕博名单上的第一项就是尼安德特人的骨骼样本，他希望能产生一个可以与丹尼索瓦小女孩相媲美的尼安德特人的基因组。
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