转化生长因子-β和NUR77在结肠肿瘤发生中的相互作用
2021-05-30 22:35:59   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 厦门大学 | 转化生长因子-β | NUR77 | 结肠癌
厦门大学研究者在NATURE COMMUNICATIONS杂志上发表了题为"Interplay between transforming growth factor-β and NUR77 in dual regulations of inhibitor of differentiation 1 for colonic tumorigenesis"的研究性文章。转化生长因子-β(转化生长因子-β)信号转导和核受体Nur77在结肠癌发生中的矛盾作用已为人所知，但其内在机制尚不清楚。分化抑制因子1(Id1)是转化生长因子β的靶基因，是结肠癌进展的关键促进剂。因此，该研究确定了NUR77和转化生长因子β信号在调节ID1表达中的整合二重性，并对转化生长因子β和NUR77在结肠癌进展中的矛盾作用提供了机械性的见解。
结肠癌的发生发展过程依次受不同信号通路的调控，其中转化生长因子-β(TGF-β)信号通路在结肠癌发生发展的不同阶段发挥着独特的作用，发挥着相反的作用。在早期癌症中，转化生长因子β发挥肿瘤抑制作用，包括细胞周期阻滞和诱导凋亡。然而，它促进肿瘤的发生，包括晚期癌症的转移和化疗耐药。在典型的转化生长因子β信号转导中，转化生长因子β与质膜上的转化生长因子βⅡ型受体(TβRII)结合，然后募集并激活I型受体(TβRI)。激活的TβRI磷酸化细胞质中的smad2和smad3，导致它们与smad4结合形成一个复合体，该复合体移位到细胞核内并结合同源dna元件来调节基因转录。
尽管转化生长因子β在晚期促进癌症进展，但很大一部分高级别结肠癌缺乏规范的转化生长因子β信号，这主要是由于受体或smad4的突变所致。转化生长因子β在smad4缺陷性癌症中的促肿瘤作用尚不完全清楚，但smad4的缺失可能使癌细胞逃脱转化生长因子β介导的生长抑制和免疫监视。上述功能丧失机制反映了转化生长因子β信号在促癌过程中的被动作用模式。转化生长因子β是否能有效促进Smad4缺陷结肠癌的进展尚不清楚。
分化抑制因子1(Id1)的异常高表达促进了包括结肠癌在内的多种肿瘤的生长、自我更新和转移。Id1主要通过结合螺旋-环-螺旋转录因子来阻止其诱导分化基因。在癌细胞中，转化生长因子β/smad3信号上调id1转录。Smad特异性E3泛素蛋白连接酶2(SMurf2)催化Smad3多重单泛素化抑制其转录激活能力。有趣的是，SMurf2还介导ID1的多泛素化和降解。然而，目前还不清楚S-2的这些不同功能是如何调控的。
Nur77是核受体超家族的孤儿成员，在多种细胞内外刺激下的生长、存活、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要作用。除转录调控外，Nur77还具有非基因组活性，如定位于线粒体，调节细胞凋亡和有丝分裂。据报道，Nur77在结肠癌中既有抑制肿瘤的作用，也有促进肿瘤的作用。它被认为是转化生长因子β信号的正调节因子，与乳腺癌的进展有关。Nur77是否调节转化生长因子β/ID1轴，以及为什么Nur77在结肠癌的发生发展中扮演相反的角色仍不清楚。
Nur77通过抑制S-MURF-2介导的Smad3单泛素化上调转化生长因子β诱导的Id1表达
Nur77在ID1调控中的基因组和非基因组综合作用表明，Nur77是ID1表达的关键调控因子，也是下调ID1表达的潜在药物靶点。重要的是，Nur77的功能受到其小分子配体的严格调控。未来的研究将评估Nur77配体下调ID1表达的潜力，从而为结肠癌的治疗提供临床意义。总之，从作者的研究中发现的机制原理强调了Nur77和转化生长因子β信号在调节ID1表达中紧密结合的双重性，以及它在结肠癌发生和治疗中的意义。