靶向高活性TGFBR2治疗MYOCD缺陷型肺癌
2021-05-27 18:33:58   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： TGFBR2 | MYOCD缺陷型肺癌
暨南大学生命科学与技术学院在Theranostics杂志上发表了题为"Targeting hyperactive TGFBR2 for treating MYOCD deficient lung cancer"的文章。MYOCD缺失的NSCLC细胞对TGFBR激酶抑制剂(TGFBRi)特别敏感。TGFBRi和干基抑制剂与现有药物协同治疗MYOCD缺乏性肺癌。目前的工作表明，MYOCD功能的丧失会在肺癌细胞中产生跟腱，这可能会在临床上被利用。
从头耐药或获得性耐药显着限制了癌症治疗的临床结果。越来越多的证据表明，TSG功能障碍严重影响癌细胞对化疗、靶向治疗和免疫治疗的反应。仍然迫切需要为这些耐药的癌症患者开发有效的治疗方法。
在所有癌症类型中，肺癌是癌症相关死亡的主要原因。截至2018年，全球估计有210万新病例和170万人死亡。Driver基因的功能获得突变是肺癌发生的主要原因，目前已有较好的特征，针对这些癌蛋白的抑制剂已被临床批准用于肺癌患者的治疗。针对癌基因突变EGFR、ROS1、C-MET和EML4-ALK的靶向治疗已经取得了令人印象深刻的临床成功。不幸的是，最初对这些疗法有反应的患者不可避免地会复发。此外，部分患者对这些疗法表现出从头开始的抵抗力。部分由于这些困难，肺癌患者的总体5年生存率仍低于20%。
有报道显示，在目前的肺癌治疗中，TSG的失活是导致耐药的重要原因。特定TSG的功能缺失突变深刻地改变了信号网络，进而改变了癌细胞的生理行为。为了成功治疗，肺癌的TSG仍有待系统的鉴定和特征化。
肌钙蛋白(Myocardin，MYOCD)于2001年被克隆并被证实是大多数平滑肌细胞(SMC)发育和分化的必要条件和充分条件。成年期的收缩血管、胃肠道和泌尿生殖系统的平滑肌和心肌组织以及胚胎发育过程中的祖细胞均有特异性表达。MYOCD的结构具有多个功能不同的结构域，包括氨基(N)末端、基本结构域、类似亮氨酸拉链的延伸的两亲性α-螺旋、富含谷氨酰胺(Q)的延伸区域和SAP域。MYOCD是一种有效的共转录激活因子，调节心肌细胞和平滑肌细胞系的发育和分化。然而，最近的研究揭示了一些与肌肉发育无关的功能，包括促进胚胎血管和出生后的发育，抑制血管炎症，抑制血管平滑肌细胞的脱分化和增殖，以及调节脂质代谢。
转化生长因子-β信号调节细胞凋亡、分化、转分化和增殖等多种生物学过程。典型的转化生长因子-β信号发生在转化生长因子-β配体与TGFBR2结合后，TGFBR1被招募并磷酸化以激活下游的Smad2和Smad3。然后磷酸化的smad2/3与smad4形成复合物，并移位到细胞核，调节转化生长因子-β靶基因的转录。
组蛋白甲基化是一种表观遗传标记，在细胞功能中起着至关重要的作用。PRMT5单甲基化和对称二甲基精氨酸，其重要性在多种细胞过程中被强调，包括转录调节、生殖细胞发育和几种疾病。研究表明，Grg4复合体由PRMT5和MEP50组成，是PRMT5和MEP50介导的转录抑制所必需的。最近，PRMT5/MEP50复合物的晶体结构已被解析。
在这里，作者报告MYOCD的表达在NSCLC癌组织中比癌旁组织下调，并且它的表达与总体生存率呈正相关。体外研究显示，在二维和软琼脂培养条件下，MYOCD对肺癌细胞系的集落形成有很强的抑制作用。CRISPR/Cas9介导的MYOCD缺失显着促进了自体NSCLC小鼠模型肺癌的生长和发展，慢病毒介导的过表达显着抑制了肺癌的发展。作者发现MYOCD对肺癌细胞的干性有负性调节作用。在机制上，MYOCD定位于TGFBR2启动子区域，从而募集PRMT5/MEP50复合体，从而在表观遗传上沉默其基因转录。重要的是，TGFBR激酶抑制剂和肿瘤干细胞抑制剂与现有药物协同治疗MYOCD缺乏的肺癌。