多发性骨髓瘤容易耐药复发，这种难治性肿瘤有望迎来新疗法
2021-05-27 18:24:16   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 多发性骨髓瘤 | 疗法
随着新型药物和新的治疗手段涌现，多发性骨髓瘤(MM) 的预后有了显著改善，复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)的患者有了更多的治疗选择，包括蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂(IMiDs)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、核输出蛋白抑制剂、免疫治疗等，目前这些新的治疗选择的研究现状如何呢?
RRMM患者治疗方案的选择需要依据患者特征、肿瘤特征以及治疗特征综合判断，包括年龄、一般状态、并发症，既往治疗的有效性和耐受性、既往治疗线数、目前可及治疗选择、复发间隔时间和复发类型 (生化复发或临床复发)等。
针对不同复发情况下的MM治疗方案选择各异，2020年Mayo指南推荐方案如下：
FORTE/UNITO-MM1是一项II期随机临床试验，旨在识别能够预测早期复发(ER)的基线因素，其中早期复发定义为18个月内的复发(ER18)。研究将LDH水平、t(4;14)、17p-、白蛋白含量、骨髓浆细胞比例以及游离轻链比值共同组成S-ERMM打分模型，结果显示，中等和高S-ERMM (与低S-ERMM相比)、 高循环浆细胞(CPC)值增加了ER的风险;早期使用KRd-ASCT治疗和治疗中获得持续MRD阴性可降低ER风险。
2020年ASH大会有一项研究将RRMM早期复发与终末期复发在基因水平综合比较，将2年内首次复发定义为早期复发(ERMM)，研究发现和基线相比，首次复发时非同义突变的数目轻微增加，大多数驱动基因在基线时已经存在;TP53突变多见于ERMM，NRAS突变多见于终末期复发患者，和终末期复发相比，ERMM的驱动基因突变率、IMiDs耐药相关的基因突变发生率均较低，PI耐药基因突变更为常见。
新药(IMiDs/单抗/XPO1抑制剂/小分子靶向药)和免疫治疗两个方面介绍了RRMM治疗新选择。
一项II期研究比较了达雷妥尤单抗、泊马度胺、每周口服小剂量环磷酰胺和地塞米松(D-CdP)vs DCd+P(疾病进展时)治疗RRMM的疗效和安全性，研究发现，DCd组(B组)的客观缓解率(ORR)为50%，在疾病进展时添加POM，仍有半数以上患者有反应(ORR 57.7%)，但总体反应率仍低于初始治疗即使用四药方案D-CdP(A组)的患者(ORR 88.6%);和疾病进展后添加泊马度胺相比，疾病治疗初始阶段即使用四药方案D-CdP的患者有获得更长PFS的趋势。
APOLLO研究是EMN和Janssen合作开展的Ⅲ期临床研究，旨在评估达雷妥尤单抗皮下注射联合泊马度胺和地塞米松(D-Pd)相比Pd对RRMM患者的疗效。研究数据表明，相较于Pd，D-Pd将既往接受≥1线治疗的RRMM患者疾病进展或死亡风险降低了37%(中位PFS：D-Pd vs Pd，12.4月 vs 6.9月)，且实现了更深层次的缓解。D-Pd具有可管理的安全性，输注反应(IRR)率低，给药时间短，一定程度提升了患者治疗的便利性。
IKEMA研究是一项随机、开放标签的III期研究，评估了Isatuximab单抗联合卡非佐米和地塞米松(Isa-Kd)对比Kd方案治疗RRMM的反应深度和反应动力学。研究结果显示ITT人群中Isa-Kd组MRD阴性率是Kd组的2倍以上，接近30%。在MRD阴性和MRD阳性的患者中，Isa-Kd组的PFS均获益，其中MRD阴性患者可获得更好的PFS。
BOSTON研究对既往接受过1-3线治疗的MM患者分别进行Selinexor、硼替佐米和地塞米松(SVd)(每周1次)vs Vd(每周2次)治疗，其III期研究结果显示，与每周两次Vd相比，不管前线经过的治疗数以及既往是否有来那度胺的暴露，每周一次的SVd显著改善了ORR和PFS，且显著降低了神经毒性(PN)发生率。
现阶段越来越多的新药开始向靶向药物精准治疗探索，涉及多款小分子抑制剂，有望克服达雷妥尤单抗、PI或IMiDs的耐药问题。
在评估BRAF和MEK抑制剂联合治疗伴BRAF V600E突变RRMM患者的有效性和安全性的II期临床研究中，两药联合的ORR可达83%，≥VGPR率为50%，≥nCR/CR率为25%，BRAF/MEK抑制剂联合可使该类患者具有快速和深度反应，且安全性可耐受。
MEK抑制剂Cobimetinib单药和联合维奈克拉(Venetoclax)±阿替利珠单抗(Atezolizumab单抗)(C、C+V、C+V+A)治疗RRMM的研究结果显示，伴t (11;14) 患者对C+V和C+V+A的治疗反应更佳，ORR分别为50%和100%，支持了以生物标记物为导向的MM治疗。
CC-220-MM-001研究中，RRMM患者使用CRBN E3连接酶调节剂(Iberdomide)联合地塞米松和达雷妥尤单抗(Iber-Dd)或硼替佐米(Iber-Vd)治疗结果表明，在IberDd队列中，ORR为35%，临床受益率(CBR) 为47%，疾病控制率 (DCR) 为88%。在lberVd队列中，ORR为50%，CBR为65%，DCR为85%，且耐受性良好，期待3期研究的进一步探索。
目前免疫治疗的进展主要包括靶向BCMA的CAR-T细胞治疗、双特异性抗体和靶向BCMA的ADC药物。现阶段主要在研CAR-T疗法最新数据汇总如下图，各项研究疗效存在较大差异，其中部分研究的神经毒性发生率较高，如何提高疗效，减少复发，控制不良反应是目前CAR-T治疗面临的挑战。
RRMM的免疫治疗中，靶向BCMA的CAR-T治疗在经过多线治疗的RRMM患者中显示出良好的疗效与安全性;双特异性抗体具有能够快速生产，标准成药等特点，表现出了良好的临床活性和安全性;Belamaf是首个获批的靶向BCMA的ADC药物，但其角膜不良反应仍需持续关注;新靶点(FCRH5、GPRC5D)/CD3双抗对BCMA靶点耐药的患者显示出有效性;目前参加研究的样本量少，且多为1/2期临床试验，仍需要进一步观察其疗效和安全性。
Mayo中心对既往接受过来那度胺、或来那度胺难治的MM患者使用达雷妥尤单抗联合来那度胺或泊马度胺治疗进行了研究，研究结果显示达雷妥尤单抗+IMiDs方案仍有效，ORR>60%;DRd的ORR、PFS均高于DPd组，可能与两组基线不一致有关，需进一步前瞻性研究证实。
最后，好医友总结如下：
一、新药时代多发性骨髓瘤的复发仍不可避免，其早期复发是由细胞遗传学因素、生化因素、MRD状态等共同决定的，基因突变在疾病复发中有驱动作用。
二、许多新的作用靶点涌现，小分子抑制剂为多重耐药患者带来新希望。
三、免疫治疗在MM领域的研究火热进行中，但仍有待于III期临床试验进一步证实其有效性和安全性。