揭示SNRPA1介导的选择性剪接途径促进癌症转移
2021-05-27 18:20:23   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： SNRPA1 | 癌症 | 转移
选择性剪接(alternative splicing)是一种转录后调控机制，对转录组和蛋白质组的多样性至关重要。通过增加蛋白水平的复杂性，选择性剪接可以引起细胞的功能变化。众所周知，RNA结构元件在转录后调控过程(包括选择性剪接)中起着关键作用。因此，由RNA二级结构编码的调节信息对选择性剪接决定的作用是特别令人感兴趣的。选择性剪接模式的变化已被证明可以控制癌症的进展和转移，因此这一过程的驱动因素具有临床意义。
选择性剪接模式的病理变化被认为是癌症的一个标志，然而控制这一过程的基本调控程序在很大程度上仍然是未知的。更好地理解这些调控程序的一个主要障碍是，通常用于发现顺式调控元件的生物信息学策略未能揭示RNA二级结构对调控信息的贡献。为了解决这个问题，来自美国、加拿大和英国的研究人员之前开发出计算框架TEISER(Tool for Eliciting Informative Structural Elements in RNA)，它使用RNA结构和序列信息来识别提供关于转录组变化的信息的顺式调控元件。
在一项新的研究中，这些研究人员介绍了pyTEISER(pythonic TEISER)，它结合了实验推导的和额外的计算预测的RNA结构信息，以研究支配更广泛的RNA相关过程(包括剪接和RNA加工)的RNA序列和结构代码，以及稳态基因表达。相关研究结果发表在2021年5月14日的Science期刊上，论文标题为“A prometastatic splicing program regulated by SNRPA1 interactions with structured RNA elements”。
通过将pyTEISER应用于来自细胞系和患者来源的乳腺癌转移异种移植模型的数据，以及来自原发性乳腺肿瘤和转移瘤的匹配临床样本的测量数据，这些作者发现了并在功能上表征了一种以前未知的作为剪接增强子(splicing enhancer)起作用的RNA结构元件。他们发现这种结构元件在高度转移的乳腺癌中驱动异常的选择性剪接，而且RNA结合蛋白SNRPA1通过与这种结构元件的直接相互作用来介导这种选择性剪接途径，为此他们将这种结构元件命名为SNRPA1相关的结构剪接增强子(SNRPA1-associated structural splicing enhancer, S3E)。这种结构元件位于盒式外显子(cassette exon)附近，SNRPA1表达较高的细胞包含更多的盒式外显子。虽然SNRPA1是U2 snRNP的核心成分，但是这些作者提供的证据表明，SNRPA1调节含S3E外显子的剪接，而且这种调节与它的剪接体功能无关。
这些作者确定了SNRPA1-S3E在体外和体内相互作用的功能序列和结构要求，并证实这种以前未知的SNRPA1-S3E调控途径在高度转移的乳腺癌细胞中是上调的。他们发现，通过影响乳腺癌细胞的侵袭性，调节SNRPA1的表达对乳腺癌细胞的转移能力有重大影响。相反，SNRPA1的表达水平与细胞增殖或原发肿瘤生长的变化无关。重要的是，他们确定PLEC是SNRPA1介导的选择性剪接的靶标，并发现这种SNRPA1调节的发生选择性剪接的plectin异形体在转移性肿瘤中也是上调的。他们还发现，使用反义吗啉基寡核苷酸校正PLEC剪接可以通过下调乳腺癌细胞的浸润性来降低它们的转移能力。