肿瘤早筛行业的科普知识
2021-05-14 23:55:38   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 肿瘤早筛
01. 肿瘤早筛之总论/Ovieview
一直以来，早期筛查和早诊早治都是全世界普遍认同的降低癌症发病率、死亡率的有效手段。数据显示，早期癌症的治愈率可高达 90%。但是，目前市面上的癌症早筛手段均存在一定缺陷， 无法兼顾准确性、简便性和低成本。在中国，每天大约 1 万人被确诊为癌症，70%的患者初诊 已是中晚期，预后不佳，生存率低。
《健康中国 2030”规划纲要》要求，到 2030 年我国人均预期寿命要达到 79 岁，全民总体癌症5年生存率提高15%，并提出坚持预防为主、防治结合原则，强化慢性病筛查和恶性疾病的早期发现。
目前，国内尚未达标地区还很多，恶性肿瘤是制约国民生命健康最主要的因素之一。因此，国家鼓励地方将癌症筛查纳入政府民生项目措施，以便扩大癌症筛查覆盖范围，从优化服务供给和引导服务需求双向同时发力，推进癌症筛查和早诊早治工作向纵深发展。下面小编就为大家整理了肿瘤早筛行业的研究报告。

图1 恶性肿瘤的漫长生长
通常，恶性肿瘤从超早期阶段的分子癌变到中晚期阶段的组织癌变，历时超过 10 年。在这期间，恶性肿瘤从单个细胞生长到近百克的癌变组织，伴随肿瘤形态加速膨胀，和时间跨度持续 压缩，会经过三个裂变阶段。如果能够在长达 10 年的最佳预防时期，和长达 3 年的最佳治疗 时期介入，无疑会极大提高肿瘤全流程的诊疗效率。
2018 年，为了提高肿瘤诊疗规范化水平，国家卫健委在对原有肿瘤病种诊疗规范进行修订的基础上，发布《关于印发原发性肺癌等18个肿瘤诊疗规范(2018年版)的通知》(以下简称《规 范》)，明确了原发性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胃癌等国内高发癌种致病诱因筛查、诊断、分 型、治疗、预后等方面的规范化举措。
例如，该系列规范要求，应当定期对 40 岁~70 岁的乳腺 癌高危人群进行乳腺超声或乳腺 X 光射线等影像学检查，对 40 岁以上胃癌高危人群定期开展 G-17、胃镜、PG 检测等影像学、内镜、肿瘤标志物相结合的检查，以实现对这些疾病的早诊早治。

图2 国家出台18个肿瘤诊疗规范
此外，《中国癌症防治三年行动计划》提出扩大癌症筛查和早诊早治覆盖面。目前，在全国范围内，已有北京协和医院、北大肿瘤医院、陆军总医院、浙江大学第二附属医院、中山大学附属 第一医院等全国多家著名三甲医院正在或准备开展大规模高危人群消化道早癌筛查项目。
理想状态下，肿瘤早筛的应用场景包括医疗机构及第三方医学检验所开展院内检测服务、直接触达肿瘤高危人群做健康检查和普通消费者的居家便捷检测。现阶段，肿瘤早筛产品尚处于商 业化早期，仍以面向院内患者和院外高危人群为主。

图3 “漏斗式”放量
从院内、健康检查到居家，肿瘤早筛所能覆盖的人群数量呈现金字塔形态分布，由上至下逐渐 放量。这背后，有两个关键点值得关注。
第一，从供给端讲，在我国，以公立医疗机构为主的医疗体系，难以承担人们全部的医疗健康 需求，部分操作难度低、实施风险小的医疗项目，应当有序外溢，肿瘤早筛就在其中。
第二，从需求端讲，相对于已经发生症状的患病人群，更大体量的貌似健康人群定期排除患病 可能性对应了更大的有效需求量。随着人们前置健康管理的意识不断增强，消费升级的大趋势 下，这部分需求的变现活跃度很高。如果以每年恶性肿瘤新发约 450 万例计算，每年存在肿瘤 早筛需求的人群数量将十倍于此。
通常所指，肿瘤早筛采用的方法主要包括传统检测和液体活检两类。其中，传统检测方式主要有肿瘤标志物检测、医学影像学检查、内镜检查等。液体活检是与组织活检相对应的概念，是伴随精准医疗领域大量新技术出现演化而来的更具性价比的肿瘤早筛解决方案。液体活检以非固态生物组织为标本进行取样，并分析肿瘤相关分析物，例如循环肿瘤细胞、循环肿瘤 DNA 等。近年来，如何有效地转化相关科研成果，弥补疾病预防、筛查、治疗缺口，是整个精准医疗行业探讨的重点。
在各种新型检测方法中，液体活检被认为是最有潜力的。
首先，液体活检的对象是血液、尿液或粪便等液体样品，取样简单，能够显著降低成本并减少患者的创伤和风险。其次，相比医学影像学和内镜检查每次只能检查特定位点的肿瘤病灶，液 体活检更容易实现对多种肿瘤的同步覆盖。第三，液体活检操作简便、检测速度快，可以重复 性获取样本进行高频率监测。
此外，恶性肿瘤是一种异质性疾病，液体活检可以反映出肿瘤的基因组全貌，在减小肿瘤异质 性对诊断造成偏差的同时，也能及时地反应肿瘤发展的动态变化。在肿瘤早期(I 期、II 期)时 应用肿瘤分子标记来检测肿瘤细胞基因组出现的突变、缺失、重排、甲基化、扩增和插入等特征，从而对肿瘤早期诊断、预后和治疗方法的选择提供指示。当然，液体活检肿瘤早筛解决方案也存在其问题。

图4 肿瘤早筛VS辅助诊断
实际上，肿瘤早筛产品和辅助诊断产品差别显著，对比临床应用更为成熟的疾病诊断产品，这种差异会更加明显。
辅助诊断产品主要针对已经有症状的患者进行诊断，通过早期诊断和及时治疗，借此提高患者 生存率。通俗来讲，辅助诊断就是排除可能没问题的用户，发现有问题的患者。肿瘤早筛产品 则主要针对无症状的高危人群进行筛查，筛选出的阳性人群做进一步的诊断，借此降低死亡率， 甚至发病率。通俗来讲，筛查就是排除肯定没问题的用户，留下可能有问题的客户。二者本质和逻辑不同。
02. 肿瘤早筛之技术路径 /Technology
通常，各类基因测序技术的临床转化需要经过四个阶段。对于液体活检肿瘤早筛技术，亦然。
第一个阶段，搭建底层技术平台，这是对基因测序企业最基本但最核心的要求;
第二个阶段， 建立模型并进行回顾性试验，即用已知数据检验对模型的算法，这一步是为临床应用打下初步 基础;
第三阶段，进行前瞻性临床试验，即在真实世界里检验上一阶段的模型，在这个阶段， 入组的患者越多，临床效果越真实;
第四个阶段，产品的产业化落地。

图5 肿瘤早筛产品开发的四个阶段
尽管从供需两旺、供需相接的角度理解肿瘤早筛还存在许多未解谜题，用技术视角切入会使问题简单许多。通过准确描述一款肿瘤早筛产品的生物标志物、技术平台和医学统计，基本可以 对其功能性、经济性做出完整刻画。
一般来说，用于液体活检的肿瘤早筛生物标志物载体包括循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤 DNA(ctDNA)、外泌体和微小核糖核酸(miRNA)等 4 种。

图6 肿瘤早筛主要的生物标志物
当被用于肿瘤早筛时，4 种载体各有其优劣。CTCs 半衰期短，具有较强的实时反映能力，但丰度低，能被捕获的数量极少;cfDNA/ctDNA 对不同的肿瘤组织具有较高代表性，有助于明确肿瘤基因分型，但缺少标准化检测流程，并且其在早期肿瘤患者血液中的丰度通常不及检测手段的下限;外泌体则数量丰富、稳定性好，但分离、分析灵敏度方面技术受限;miRNA 在肺癌高风险人群中显示出良好的预测价值，但相关性研究尚有待加强。
总体而言，CTCs 和 ctDNA 的研究较为成熟，ctDNA 更具优势。CTCs 检测的主要痛点在于捕 获难度和识别难度较大。因为在转移性癌症患者的血液循环系统中，每 1x109个正常血细胞中 只有一个 CTC，而 ctDNA 在癌症早期检测的敏感性相对更高，也是目前市场上应用最为广泛 的生物标志物载体类型。
变异方面，通常肿瘤生物标志物在 DNA 层面的变异表现主要包括甲基化、点突变、拷贝数变 异等 3 种。
多组学和生物信息分析，并开展大规模的多组学大队列人群研究是现阶段肿瘤早筛产品开发的 主流趋势，也是发现生命化学物质基础和深入了解其分子机制的新方向。对多组学数据的整合 分析，有利于研究者系统性地研究临床发病机理、确认疾病靶点，发现生物标志物、进行疾病 早期诊断，推动多组学数据在个体化治疗和用药指导中发挥更为重要的作用。

图7 部分采用多组学的肿瘤早筛企业