首次揭示突变KRAS和p53如何协同促进胰腺癌发展和转移，为胰腺癌治疗提供新靶点
2021-05-08 22:56:14   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 胰腺癌
胰腺癌 (Pancreatic Cancer) ，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，胰腺癌有多种亚型，其中90%为胰腺导管腺癌 (PDAC) 。
近年来，胰腺癌发病率和死亡率明显上升，胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，此时癌细胞已经扩散，难以治疗，5年生存率不足7%，是预后最差的恶性肿瘤，因此也被称为“癌中之王”。据WHO最新数据，胰腺癌是2020年中国发病人数第7的癌症 (2020年预计新增12万) ，死亡人数第6的癌症 (2020年预计死亡12万) 。
约50%的胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者会发生远处转移。PDAC转移常发生在肿瘤早期，是肿瘤细胞自主过程和肿瘤微环境中细胞成分之间复杂相互作用的结果。
癌基因KRAS促进肿瘤的发生，而相关的关键抑癌基因的失活则加速胰腺上皮内瘤样病变 (PanIN) 前体病变的恶性进展。大约70%的PDAC患者具有p53基因突变，大约90%的PDAC患者具有KRAS基因突变。PDAC中KRAS和p53共突变的普遍现象提示了存在尚待阐明的驱动肿瘤发展和转移的潜在协同机制。深入了解突变KRAS和突变p53之间复杂相互作用，将有助于开发逆转肿瘤恶性进展的疗法。
2021年4月10日，美国MD 安德森癌症中心的 Michael P. Kim 等人在 Cancer Discovery 期刊发表了题为： Oncogenic KRAS recruits an expansive transcriptional network through mutant p53 to drive pancreatic cancer metastasis 的研究论文。
突变KRAS和突变p53是胰腺癌中最常见的突变基因，该研究表明，它们通过CREB1蛋白相互作用以促进胰腺癌的生长和转移。并进一步揭示，在临床前模型中 阻断CREB1可以逆转这些作用并减少胰腺癌转移，为这种致命癌症提供了新的治疗靶点。
据悉，这也是 第一项显示突变KRAS和突变p53这两种主要遗传驱动因子如何共同促进肿瘤生长和转移的研究。
在这项研究中，探究了KRAS和突变型p53之间的直接合作程度，以期寻找一种新的缓癌症进展和转移的治疗策略。为了仅在PDAC中表达突变型p53R172H (对应于人类p53R175H热点突变) ，同时在所有间质细胞中保留野生型p53功能，研究团队构建了LSL- KrasG12D; p53wmR172H/+; Pdx1-Cre (KPwm/+C)小鼠，该小鼠表现出肿瘤侵袭性转移的特征，表明突变p53R172H显著增加体内PDAC转移。
接下来研究团队通过流式细胞术、RNA-seq和TFBS计算系统对突变p53R172H肿瘤中上调的基因启动子进行检测，发现突变型p53肿瘤与FOXA1转录特征相关。使用人PDAC TCGA数据集比较了正常胰腺和PDAC肿瘤中FOXA1的表达，发现PDAC患者中FOXA1的平均表达值增加了>7倍，表明其在胰腺癌中普遍上调，并且与预后相关。
为了理解突变型p53如何与FOXA1启动子处的转录复合物相互作用来驱动其表达，研究团队在一组小鼠和人PDAC细胞系中进行了遗传和药理抑制、荧光素酶双报和免疫共沉淀、ChIP qPCR实验，发现致癌KRAS主要介导CREB1S133磷酸化，激活的CREB1可增强突变型p53与FOXA1启动子的结合，导致转录网络的激活，同时促进Wnt/β-catenin信号转导，共同驱动PDAC转移。
总的来说，这项研究详细介绍了一种新的胰腺癌转移分子机制，即通过突变型p53发挥功能获得性改变来驱动PDAC转移，这是以CREB1S133磷酸化为条件的，主要通过致癌KRAS-RAF-MEK-MAPK途径介导。药物抑制CREB1显著降低了FOXA1和β-catenin的表达，抑制PDAC转移，由此确定了一种新的治疗策略，用以破坏突变KRAS和突变p53相互作用，以延缓癌症进展和转移。
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