B细胞淋巴瘤的治疗有哪些进展与展望？
2021-05-02 17:19:51   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： B细胞淋巴瘤
近年来，血液肿瘤的治疗手段日新月异，并且在理论和临床实践方面都取得了诸多进展。那么，B细胞淋巴瘤的治疗有哪些进展与展望?
Q：目前，我国淋巴瘤治疗领域取得了诸多进展。靶向治疗对于淋巴瘤患者的治疗有何价值?
靶向治疗有广义的和狭义之分。淋巴瘤的广义靶向治疗(包括单克隆抗体、小分子靶向药、免疫检查点抑制剂等)在淋巴瘤领域取得了诸多进展，丰富了淋巴瘤的治疗手段，同时显著改善了淋巴瘤患者的疗效。下面就淋巴瘤广义的靶向治疗进展进行介绍。
首先，在以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点的大分子药物治疗方面，单克隆抗体、双特异性抗体和抗体药物偶联物(ADC)的发展，丰富了抗体类药物的种类。
其次，在以细胞内信号通路和微环境为靶点的小分子药物治疗方面，如BTK抑制剂，其单药在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等疾病中取得了显著疗效。但目前的小分子药物并不是对所有淋巴瘤类型均有效，例如，最常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的发病涉及到的信号通路较多，只是单一的针对于某些通路的小分子靶向药物可能难以完全克服DLBCL的发生发展，以及耐药情况发生。此外，靶向PD-1、PD-L1，包括目前正在开发的靶向CD47的免疫检查点抑制剂及细胞免疫治疗也正在开发研究中。
随着对疾病本质认识的提高和靶向药物的应用，某些淋巴瘤已经可以实现“Chemo-free”(无化疗)的治疗模式。但需要注意的是，相比于传统化疗方案，靶向治疗并不是没有毒性或毒性较低，各类药物都有不同的不良反应谱，因此在应用中不要忽视毒性反应的预防监测和管理。在哪类疾病中哪些药物更有效、单药还是联合用药更好、不同的药物之间毒副反应有无叠加等问题都需要密切关注。
Q：目前，双特异性抗体已经成为淋巴瘤研究的热点。双特异性抗体在淋巴瘤治疗领域中的研究进展?
双特异性抗体是靶向细胞表面抗原的一种抗体，相比于单克隆抗体，其治疗效果较好。第一个比较成功的双特异性抗体——靶向CD19和CD3的贝林妥欧单抗在急性淋巴细胞白血病取得了显著的疗效，且在B细胞非霍奇金淋巴瘤中也有一定应用。但在便捷性方面还存在一定的局限(一个疗程需要持续输注28天)。
新一代的双特异性抗体(如靶向CD3和CD20的双特异性抗体)经过改构，使半衰期及作用时间延长，同时提高了应用的便捷性，目前已经在进行各期临床研究，值得大家期待。
Q：除了靶向治疗外，CAR-T相关研究也在国内外如火如荼地开展。目前，CAR-T已成为复发/难治DLBCL的治疗选择之一，并且备受关注。CAR-T在DLBCL治疗中的研究进展情况?
近年来，嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法给淋巴瘤的治疗带来了革命性的进展，在临床研究方面，中国与发达国家几乎可达到并驾齐驱的进程。对于复发/难治性(尤其是既往接受≥2线治疗)DLBCL患者，目前CAR-T细胞疗法是较有效的治疗方法，与传统的挽救治疗方案相比，可显著改善疗效。多项临床研究显示，CAR-T细胞疗法能使高达60%~80%的末线治疗患者获得缓解，且约有40%~50%的患者能够获得完全缓解(CR)。经过长期随访，在获得CR且在CAR-T治疗后6个月仍维持CR状态的患者中，近80%的患者可以保持长期缓解，也就是说，有30%~40%的患者(即使是多线复发/难治的患者)可通过CAR-T细胞治疗获得治愈。
Q：CAR-T细胞治疗和双特异性抗体治疗淋巴瘤谁优谁劣?
双特异性抗体和CAR-T细胞疗法各有优缺点。与CAR-T细胞疗法相比，双特异性抗体的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性发生率更低。且在双特异性抗体上市后，可随时获取药物，便捷性更优。
CAR-T细胞疗法是一种个体化的治疗，从筛选到单采，到制备CAR-T细胞，到回输患者体内，通常需要近一个月的时间，部分患者可能在此期间发生疾病进展，失去治疗的机会。但是，CAR-T细胞治疗是一种活细胞的治疗方法，CAR-T细胞在体内能够不断扩增，与双特异性抗体相比，CAR-T细胞对结外、髓外包块或中枢神经系统等穿透力较强。同时，CAR-T细胞对肿瘤负荷相对较大的淋巴瘤杀伤作用更强。因此，CAR-T细胞疗法和双特异性抗体不是替代关系，而是互补关系。
Q：对于未来淋巴瘤患者的治疗，有哪些期待或展望?
首先，要不断研究各类淋巴瘤的发病机制和分子学基础，一方面能够有助于淋巴瘤的精准诊断，另一方面可以深入了解淋巴瘤各种亚型的生物学特性，以进行作用于不同靶点药物的开发。