DNA修复和活性氧水平对胰腺癌放射线抵抗的影响
2021-04-27 21:16:31   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 胰腺 | 癌放疗 | DNA修复 | 放射抵抗
胰腺癌是一种毁灭性的疾病，5年生存率低于5%,它是癌症相关死亡的第8大原因;此外，预计到2030年，它将成为第二常见的原因。到目前为止，胰腺癌唯一的治疗选择是完全手术切除肿瘤;然而，在诊断时，只有10-20%的患者出现局部可切除的疾病，符合手术。大约50%的患者表现为晚期疾病，包括远处转移，并且在三分之一的患者被诊断为局部晚期但非转移。对于晚期患者，联合化疗和放疗的新辅助治疗提供了一个机会来降低可切除边缘肿瘤和局部晚期肿瘤，因此，不仅提高了切除率，而且提高了总生存率。局部放疗的主要目的是实现局部区域疾病控制和肿瘤缩小，以及防止肿瘤细胞的扩散和侵袭。
胰腺癌患者的抗辐射性仍然是要克服的关键障碍。然而，胰腺癌放射抵抗的具体机制仍不清楚。此外，临床资料显示，对放射治疗的异质性和患者特异性反应，这可能是由于个别的放射敏感性或放射抵抗。因此，本研究的目的是建立胰腺癌放射耐药细胞的体外等基因模型，全面表征细胞表型，阐明放射耐药的机制。了解抗辐射性的分子机制可能对放射疗法有更好的反应，从而改善不良的治疗结果。Lily Nguyen等的研究的目的是通过对等基因放射抗性和放射敏感性细胞系的详细表征，阐明导致放射抗性的机制。该文章发表在Radiotherapy and Oncology杂志。
将人胰腺癌细胞系Panc-1和MIA PaCa-2反复暴露于辐射下，以产生抗辐射(RR)等基因细胞系。扩增存活的细胞，并使用集落形成测定法测量其放射敏感性。在小鼠胰腺癌异种移植模型中确定了放射后的肿瘤生长延迟。分别使用RNA测序和Western印迹分析基因和蛋白质表达。通过FACS分析测量细胞周期分布和凋亡(胱天蛋白酶3/7)。分别通过检测CM-H 2 DCFDA和γH2AX染色来分析活性氧的产生和DNA损伤。Transwell小室测定用于研究细胞迁移和侵袭。
获得的RR细胞系的放射抗性在体外进行了证明和体内验证。RNA测序数据的独创性途径分析预测了两种RR细胞系中细胞活力的激活。RR癌细胞系显示出更高的DNA修复效率以及更低的基础和辐射诱导的活性氧水平。迁移和入侵在RR细胞系中受到不同的影响。
该研究的数据表明，反复暴露于辐射下会增加参与细胞生存力的基因的表达，从而导致放射抗性。从机制上讲，增加的DNA修复能力和降低的氧化应激可能会导致抗辐射表型，降低ROS水平和改善DNA修复机制可能有助于解决RR细胞获得性放射抵抗。然而，两种RR细胞系的迁移和侵袭能力受到不同的影响。其中一个RR细胞系的迁移和侵袭性降低，而另一个RR细胞系表现出更具侵袭性的表型，具有增强的迁移和侵袭性特征。
目前的研究结果为进一步的研究奠定了坚实的基础，可能为建立一种区分放射敏感肿瘤和放射抵抗肿瘤的患者特异性生物标志物铺平道路，这可能会导致放疗在胰腺癌患者中的选择性应用。有了这个策略，放疗的真正好处可能会得到有效利用，同时防止对放射耐药肿瘤患者的过度治疗。
原文出处
Nguyen L, Dobiasch S, Schneider G, et al. Impact of DNA repair and reactive oxygen species levels on radioresistance in pancreatic cancer [published online ahead of print, 2021 Apr 8]. Radiother Oncol. 2021;S0167-8140(21)06178-8. doi:10.1016/j.radonc.2021.03.038