科学家揭秘恶性胸膜间皮瘤基因组分析的治疗意义
2021-04-25 21:42:36   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 恶性胸膜间皮瘤 | 基因组
长期以来，恶性胸膜间皮瘤(MPM)是胸膜腔内的间皮细胞癌，已被视为一种单一的同质性疾病实体。恶性胸膜间皮瘤(MPM)的基因组复杂性的描述已落后于其他恶性肿瘤。
基于此，Marjorie G. Zauderer教授团队在《Nature Communications》期刊上发表题为“The therapeutic implications of the genomic analysis of malignant pleural mesothelioma”的研究论文。有意义地增加了该研究团队对MPM的理解，他们的研究结果强调需要将药物开发工作与适当的预测性生物标志物相结合。
该研究团队基于组织学的相对基本的分类有助于该研究团队预测，但没有意义地告知管理决策，除了肉瘤样疾病的手术。由于围绕MPM的病因，预后和治疗的各种信念，描述该疾病的基因组复杂性的努力已落后于其他恶性肿瘤。随着其他常见恶性肿瘤(如肺癌)的合理药物开发成功，以及越来越强大的下一代测序和分析工具的出现，该研究团队开始识别和定义MPM的复杂基因组景观，因此可以开发个性化治疗。
线性进化树由共同节点产生的单系克隆组成，模拟了64%的病例。由亚克隆节点产生的多系克隆组成的分枝树描述了剩余的36%的病例。进化分析表明，BAP1事件发生在MPM进化的早期，这在几乎所有亚克隆中都存在。相比之下，NF2事件发生较晚，因此仅在某些分支中明显。证明了NF2，BAP1，SETD2，FBXW7和PRELID1的克隆阳性选择。仅针对NF2鉴定了亚克隆选择。没有注意到全基因组单倍体化或全基因组倍增事件。24%的样本具有拷贝数变化，损失比收益更显著，其中只有5%是亚克隆的。也有一些等位基因异质性的证据。CDKN2A/B和MTAP的纯合缺失仅作为克隆事件发生。可检测的循环游离DNA与较差的存活率相关。总之，这些发现表明，除了实质性的肿瘤内和肿瘤间异质性之外，克隆和亚克隆进化还有共同的关键基因组事件，这些事件有助于集中药物开发。
最后，该研究团队还探讨了肿瘤内异质性如何调节宿主免疫监视或免疫逃逸。高克隆拷贝数负担与更大的全身炎症相关：淋巴细胞和血小板：淋巴细胞比率。另外，分支程度最高的肿瘤具有较高的T细胞浸润。高度分支的肿瘤也具有较高的新抗原负荷，其与通过HLA杂合性丧失的免疫编辑相关并且可导致免疫逃逸。这些数据是令人信服的证据表明克隆结构调节免疫监视，并且是MPM中免疫检查点抑制剂治疗抗性的挑衅性潜在机制。
综上所述，该研究团队和其他人描述的MPM的巨大多样性意味着该疾病需要类似的合理药物开发和试验设计。为此，该研究团队必须放弃MPM肿瘤内部和之间长期存在的错误的同质性假设，以及在选定的人群中进行MPM试验的虚无主义。在这个领域已经做了一些努力来确定根据组织学或BAP1丢失选择患者的可行性。现在，该研究团队需要更多的生物学调查来为下一代潜在疗法及其目标人群提供燃料。该研究团队的这项工作是朝着这些目标迈出的重要一步，其特征是患者体内广泛的外显子组变异，由于MPM的低转移潜能而长期被忽视。通过建立这些发现以及肿瘤内异质性与免疫监视之间确定的关系，该研究团队可以更好地识别潜在的可药物改变并为MPM患者创建个性化疗法。这样的工作开创了MPM药物发现和开发新时代的曙光，我对未来的事情持乐观态度。