一种新型的抗体-药物组合性策略或有望帮助治疗白血病等多种人类癌症
2021-04-25 21:40:44   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 白血病 | 癌症
由于造血祖细胞能够供应大量血细胞，针对造血祖细胞的治疗性策略对于消除不想要的血细胞(比如白细胞和引发疾病的免疫细胞)往往能产生潜在的好处;然而，由于其拥有多能性，因此靶向作用这些细胞或会损害多种细胞系的产生，并导致严重的副作用，比如贫血及增加机体对感染的易感性;为了最大限度地减少这些副作用，研究人员就需要识别出能够产生特定细胞系的单潜能祖细胞，单核细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞在炎性疾病和肿瘤发生过程中扮演着非常关键的角色。
慢性粒单核细胞白血病(CMML，chronic myelomonocytic leukemia)是一种因单核细胞及其祖细胞过量产生而诱发的一种恶性血液肿瘤，其通常是由造血干祖细胞(HSPCs)的基因突变发展而来;白血病实际上是一种骨髓中造血细胞所诱发的癌症类型。近日，一篇刊登在国际杂志Frontiers in Immunology上题为“An Antibody-Drug Conjugate That Selectively Targets Human Monocyte Progenitors for Anti-Cancer Therapy”的研究报告中，来自东京医科牙科大学等机构的科学家们通过研究描述了一种能抵御慢性粒单核细胞白血病的巧妙策略，即开发出了一种新型抗体-药物偶联物(ADC，antibody-drug conjugate)，其中包含有与抗体相连接的毒性药物负荷，这种新型策略能够选择性地靶向作用特殊的细胞系，从而从源头阻断恶性细胞的增殖。
造血干祖细胞能持续分化为机体全部的血细胞，普通人机体每天大约会产生5000亿个血细胞，慢性粒单核细胞白血病源于造血干祖细胞的基因突变，其主要特点为患者机体外周血和骨髓中单核细胞及不成熟的异常细胞水平会发生增加;这种紊乱的造血功能会导致难治性的贫血、感染以及出血性疾病，人类机体的干细胞移植是唯一建立的治疗性手段，但这种测流需要侵入性的预处理，而且会产生移植物康宿主疾病(GvHD)和难治性感染的风险，老年人群体尤其会受影响。传统的药物疗法常常会诱导疾病缓解且会降低肿瘤负担，但患者常常会在无反应性和致死性骨髓抑制之间发生波动。
筛选细胞表面分子来靶向作用单核细胞组合细胞。
由于拥有多潜能性，造血干祖细胞就能补充所有类型的血细胞并自我更新。而靶向作用这些造血干祖细胞似乎能作为一种治疗癌症和其它免疫性疾病的策略，但其常常会干扰机体正常的细胞系功能并导致红细胞缺失，进而引发贫血;而白细胞的功能障碍则会增加机体发生感染的风险，因此，识别并特异性地靶向作用单潜能祖细胞从而产生特定的细胞系或许是可取的。
研究者Yuta Izumi表示，此前我们已经识别出了能表达单核细胞标志物CD64的单核细胞祖细胞和前单核细胞，如今我们开发出的这种新型抗体-药物偶联物能将抗CD64的抗体与毒性制剂dPBD(dimeric pyrrolobenzodiazepine)相结合，从而诱导增殖的人类单核细胞受限的祖细胞发生细胞凋亡，但并不会诱导稳定成熟的单核细胞发生细胞凋亡。在患者机体衍生的CMML异种移植实验小鼠模型中，这种抗CD64-dPBD联合策略或能杀灭增殖的单核细胞白血病细胞并阻断其从机体中的骨髓祖细胞产生;此外，包括造血干祖细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板等其它类型的造血细胞并不会受到影响;通过剔除单核细胞的来源，这种名为ADC的信心该策略或许就能消除肿瘤相关的巨噬细胞，并明显减少携带实体瘤的人源化小鼠模型机体中肿瘤的尺寸。
选择用于构建ADC的抗体和有效载荷。