肌成纤维细胞I型胶原蛋白缺陷促进胰腺癌的恶化
2021-04-18 20:05:17   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： Col1 | 胰腺癌
胰腺导管腺癌(PDAC)的基质间质增生过程涉及I型胶原蛋白(Col1)的大量积累。但是，目前我们对Col1在PDAC恶化进程中的精确分子机制仍知之甚少。在最近发表在《Cancer Cell》杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学的Raghu Kalluri团队揭示了Col1在αSMA+肌成纤维细胞中的作用。
I型胶原蛋白(Col1)是一种纤维状胶原蛋白，是人体中含量最高的蛋白质，尤其在骨骼，肌腱和皮肤中含量最高。Col1的基本功能单元是由两条α1链和一条α2链组成的异三聚体，它们在一起形成三螺旋结构。每个α链多肽都在细胞质中合成，并与其他两个α链结合以生成具有N末端和C末端前肽的三螺旋I型“原胶原”。随后，原胶原蛋白分子被分泌到细胞外，在此N端和C端前肽被前肽酶裂解，从而产生Col1的基本功能单元。 Col1三螺旋杆状分子彼此相互作用形成原纤维，并进一步交联形成大束纤维。
在胚胎发育过程中，许多器官表达Col1，从而促进细胞迁移，分化和结构区室化的形成。系统性地删除Col1a1基因会导致胚胎致死。在器官纤维化和癌症等发病过程中，Col1在受影响的组织中大量积聚。已知肿瘤组织中的Col1会在癌细胞周围产生生物物理上的“刚性”微环境，从而通过Col1纤维“轨迹”促进细胞迁移，并促进细胞相互作用以诱导癌细胞的增殖和存活。
另一方面，研究表明Col1是胰腺导管腺癌(PDAC)相关肿瘤基质/微环境的主要成分。与PDAC相关的α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)+ 肌成纤维细胞促进Col1的产生。尽管如此，Col1在PDAC的产生和发展中的确切功能仍然未知。
此前的研究使用了一系列不同的PDAC基因工程小鼠模型，例如KPC小鼠(LSL-KrasG12D / +; Trp53R172H / +或Trp53loxP / loxP; Pdx1-Cre)和PKT小鼠(LSL-KrasG12D / +; Tgfbr2loxP / loxP; P48-Cre )，在阐明分子和病理机制方面具有重要意义。然而，上述模型无法对基质相关基因的表达进行遗传操作。为了克服这个问题，作者使用了具有双重重组酶系统的小鼠，整合了使用Cre-loxP和Flp-FRT操纵基因的能力。双重重组酶系统允许特定基质相关靶基因的功能性缺失。作者利用该系统删除了在致癌性Kras信号诱导的自发PDAC背景下由特定细胞类型产生的Col1，以揭示Col1在疾病引发和进展中的功能。
研究发现，活化的星状细胞/αSMA+肌成纤维细胞是PDAC基质中Col1的主要贡献者。通过使用自发性PDAC的双重重组酶遗传小鼠模型来删除成肌纤维细胞中的Col1，导致基质中Col1含量显著降低，并加速了PanIN(“胰腺上皮内瘤变pancreatic intraepitheliel neoplasia”的简称)和PDAC的出现，从而降低了小鼠的总生存期。 进一步，作者发现Col1缺失通过SOX9导致癌细胞中Cxcl5表达量的上调，而Cxcl5的增加与MDSC(骨髓来源的抑制细胞)的募集和CD8 + T细胞的活性被抑制有关。最后，作者发现可以通过联合靶向CXCR2和CCR2的疗法来缓解该过程，从而抑制基质Col1缺失时PDAC的加速进展。综上，该研究结果揭示了肌成纤维细胞来源的Col1在调节肿瘤免疫力和抑制PDAC进展中的基本作用，并且对未来的PDAC的治疗提供了新的思路。