关键蛋白介导肿瘤免疫耐受的分子机制
2021-04-18 20:02:45 来源： 作者： 评论：0 点击：
关键字： 肿瘤免疫疗法
肿瘤免疫疗法目前仅在部分癌症患者中能够引起持久的临床反应。其余患者的治疗耐受性问题对当前的免疫治疗提出了重大挑战。在最近一项研究中，来自密歇根大学医学院的Weiping Zhou团队揭示了stanniocalcin1蛋白对于肿瘤免疫耐受性的调节作用，相关结果发表在最近的《Cancer Cell》杂志上。
众所周知，基于免疫检查点的疗法是通过活化和增强T细胞反应起到杀伤癌细胞的效果。但是，大多数癌症患者对免疫检查点疗法无反应。因此，深入了解肿瘤微环境中不同免疫细胞亚群和肿瘤细胞之间复杂的相互作用对于剖析内在和适应性免疫抵抗机制至关重要，并且有助于开发合理的组合治疗方法并确定潜在的新靶标。
最近的研究表明，肿瘤的遗传和表观遗传突变，IFN-γ和MHC信号通路的突变， 细胞毒性T细胞活性失调，代谢网络异常以及其他生物学途径的改变等，都有可能导致肿瘤细胞出现免疫治疗耐药性。但是，这些机制性的研究并未探讨APC介导的吞噬作用的变化及其对免疫治疗抗性的影响。
为了探索具有明确免疫检查点治疗反应性的患者其肿瘤微环境中癌细胞的免疫耐受机制，作者分析了接受免疫检查点治疗的黑色素瘤患者的转录组数据，并且探索肿瘤细胞中特定的未知基因转录情况。据报道，STC1是一种激素样蛋白，并且参与介导了多种生物学功能。然而，尚不清楚其受体和相互作用元件，作用机理以及STC1对肿瘤免疫的潜在影响。临床前模型以及遗传学实验结果表明，肿瘤细胞中 STC1能够影响其对免疫疗法的反应。
另一方面，抗原呈递细胞(APC)可引发和激活肿瘤相关抗原(TAA)特异性T细胞应答，这对于免疫检查点治疗成功至关重要。抗原的呈递过程取决于包括巨噬细胞和树突状细胞(DC)在内的APC是否可以通过吞噬作用有效地从死亡的肿瘤细胞中捕获抗原，向T细胞提供足够的抗原并激活T细胞。作者发现，肿瘤细胞中STC1与CRT相互作用，将CRT困在线粒体区域，并降低了细胞膜CRT的水平。由于CRT是发出“eat me”信号的关键，因此，该过程导致由细胞膜CRT介导的APC吞噬作用减少，从而导致APC抗原呈递受损和T细胞活化程度下降。因此，靶向肿瘤细胞表面的STC1蛋白有助于降低肿瘤免疫逃避和免疫治疗抗性。基于上述结果，作者认为STC1蛋白充当肿瘤细胞吞噬信号的阻断剂，靶向STC1及其与CRT的相互作用是克服癌症检查点治疗耐药性的新颖的抗癌免疫治疗方法。
肿瘤免疫疗法目前仅在部分癌症患者中能够引起持久的临床反应。其余患者的治疗耐受性问题对当前的免疫治疗提出了重大挑战。在最近一项研究中，来自密歇根大学医学院的Weiping Zhou团队揭示了stanniocalcin1蛋白对于肿瘤免疫耐受性的调节作用，相关结果发表在最近的《Cancer Cell》杂志上。
众所周知，基于免疫检查点的疗法是通过活化和增强T细胞反应起到杀伤癌细胞的效果。但是，大多数癌症患者对免疫检查点疗法无反应。因此，深入了解肿瘤微环境中不同免疫细胞亚群和肿瘤细胞之间复杂的相互作用对于剖析内在和适应性免疫抵抗机制至关重要，并且有助于开发合理的组合治疗方法并确定潜在的新靶标。
最近的研究表明，肿瘤的遗传和表观遗传突变，IFN-γ和MHC信号通路的突变， 细胞毒性T细胞活性失调，代谢网络异常以及其他生物学途径的改变等，都有可能导致肿瘤细胞出现免疫治疗耐药性。但是，这些机制性的研究并未探讨APC介导的吞噬作用的变化及其对免疫治疗抗性的影响。
为了探索具有明确免疫检查点治疗反应性的患者其肿瘤微环境中癌细胞的免疫耐受机制，作者分析了接受免疫检查点治疗的黑色素瘤患者的转录组数据，并且探索肿瘤细胞中特定的未知基因转录情况。据报道，STC1是一种激素样蛋白，并且参与介导了多种生物学功能。然而，尚不清楚其受体和相互作用元件，作用机理以及STC1对肿瘤免疫的潜在影响。临床前模型以及遗传学实验结果表明，肿瘤细胞中 STC1能够影响其对免疫疗法的反应。
另一方面，抗原呈递细胞(APC)可引发和激活肿瘤相关抗原(TAA)特异性T细胞应答，这对于免疫检查点治疗成功至关重要。抗原的呈递过程取决于包括巨噬细胞和树突状细胞(DC)在内的APC是否可以通过吞噬作用有效地从死亡的肿瘤细胞中捕获抗原，向T细胞提供足够的抗原并激活T细胞。作者发现，肿瘤细胞中STC1与CRT相互作用，将CRT困在线粒体区域，并降低了细胞膜CRT的水平。由于CRT是发出“eat me”信号的关键，因此，该过程导致由细胞膜CRT介导的APC吞噬作用减少，从而导致APC抗原呈递受损和T细胞活化程度下降。因此，靶向肿瘤细胞表面的STC1蛋白有助于降低肿瘤免疫逃避和免疫治疗抗性。基于上述结果，作者认为STC1蛋白充当肿瘤细胞吞噬信号的阻断剂，靶向STC1及其与CRT的相互作用是克服癌症检查点治疗耐药性的新颖的抗癌免疫治疗方法。
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