识别出能将前体细胞转化为肾脏细胞的新型分子开关
2021-04-14 20:10:36   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 前体细胞 | 肾脏细胞
经典的Wnt信号通路转录共激活因子β-连环蛋白(β-catenin)能够调节哺乳动物肾元祖细胞(NPCs，nephron progenitor cells)的自我更新和分化。肾脏的发育是干祖细胞自我更新维持并扩大自身数量和其分化为更具特异性细胞类型之间的一种平衡性的动作/行为;近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“A β-catenin-driven switch in TCF/LEF transcription factor binding to DNA target sites promotes commitment of mammalian nephron progenitor cells”的研究报告中，来自南加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究阐明了β-连环蛋白在打破这种平衡上所扮演的关键角色。
β-连环蛋白是名为Wnt信号通路的复杂级联信号末端的关键驱动因素，Wnt信号通路在包括肾脏在内的多种器官的胚胎发育过程中发挥着重要的作用，通过与其它Wnt信号通路分子共同合作，研究人员发现，β-连环蛋白还控制着细胞内成百上千个基因的活性。这项研究基于研究者McMahon实验室此前的研究结果，此前他们发现，Wnt/β-连环蛋白能启动祖细胞在名为肾元(nephrons)的肾脏形成结构中执行一种漫长而又高度协调的程序，健康的人类肾脏中含有一百万个肾元结构，其能够帮助平衡机体体液并移除可溶性废弃物，肾元结构太少则会导致肾脏疾病的发生。
此前研究中，研究人员发现，Wnt/β-连环蛋白信号在确保肾脏中肾元数量上扮演着相反的角色，其会促进祖细胞的维持功能和自我更新，同时还会刺激祖细胞发生分化。这听起来似乎Wnt/β-连环蛋白信号做了两件事情，即既发挥了维持功能又发挥了分化功能，但这似乎是相反的两种动作;因此，研究人员就假设，不同水平Wnt/β-连环蛋白信号或能决定肾元祖细胞的不同命运，当其水平较低时，其就能指导维持作用，当其水平较高时则会指导祖细胞的分化。
肾元祖细胞增殖培养基(NPEM)补充了不同水平的CHIR99021(CHIR)来模拟肾元祖细胞的维持或分化。
早在2015年，研究人员就验证了这一假设，他们开发了一种新系统来在培养皿中培养大量的肾元祖细胞(NPCs)。得益于这种“改变游戏规则”的新系统，研究者Guo及其同事培育除了肾元祖细胞，同时还添加了不同水平能激活β-连环蛋白的化学物质，他们在培养皿中观察到了预期的结果。研究者指出，高水平的β-连环蛋白能诱发Wnt信号通路中的一部分开关，其依赖于名为TCF/LEF的转录因子家族，TCF/LEF转录因子有两种类型，其中一种类型会抑制与干细胞分化相关的基因的表达，另外一种则会激活这些基因的表达。为了对高水平的β-连环蛋白产生反应，TCF/LEF的激活成员就会与抑制性成员互换位置，并能有效地掌控住局面，这种交换开关就能诱发肾元祖细胞分化为更具特异性的肾脏细胞。
当研究人员研究在低水平的β-连环蛋白情况下进行研究时，他们发现，肾元祖细胞能够自我更新并维持数量，这与预期的结果一致，然而，研究人员却惊讶地发现，β-连环蛋白或许并不会再参与到与自我更新和干细胞维持相关的已知基因的表达过程中去了。研究者Guo说道，我们可以肯定的是，β-连环蛋白肯定发挥了一些作用，但其是如何发挥作用目前我们尚不清楚。
肾元祖细胞增殖培养基(NPEM)补充了不同水平的CHIR99021(CHIR)来模拟肾元祖细胞的维持或分化。
在这篇研究报告中，研究人员继续深入开展了相关研究，因为Wnt信号通路在机体中拥有广泛的作用，因此相关研究的影响或许远远超出了研究人员进行的肾脏研究相关领域。理解Wnt信号通路调节两种完全不同的细胞进行自我更新和分化结局的分子机制对于理解机体其它器官和成体干细胞的发育非常重要，尽管这两种过程对于肾脏的发育都至关重要，因为Wnt信号通路几乎在机体所有发育系统中扮演着关键角色，当然了癌症研究人员也非常关注该信号通路，因为在多种癌症发生过程中Wnt信号通路经常会出错，而且还有很多靶向性疗法都尝试是否能通过作用该通路来实现杀灭癌细胞的目的。