Fascin抑制剂提高肿瘤间树突状细胞抗肿瘤能力
2021-04-12 19:02:15   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： Fascin抑制剂 | 肿瘤
Fascin蛋白是filopodia和invadopodia中主要的肌动蛋白捆绑蛋白，对肿瘤细胞的迁移，侵袭和转移至关重要。基于小鼠模型的研究结果证实，小分子Fascin抑制剂可阻断肿瘤的侵袭和转移，并增加小鼠的整体存活率。在最近一项研究中，来自威尔康奈尔医学院的Xin-Yun Huang团队发现：在各种癌症的小鼠模型中，fascin阻断剂还可以增强抗肿瘤免疫应答。从机理上讲，抑制剂NP-G2-044增加了肿瘤内激活的cDC的数量并增强了cDC的抗原摄取。此外，NP-G2-044与PD-1阻断抗体一起显著增加了原本对抗PD-1治疗具有耐受性的肿瘤中活化的CD8 + T细胞的数量。此外，降低cDC中fascin的水平，也能够模仿NP-G2-044的抗肿瘤免疫作用。这些数据证明， NP-G2-044具有限制肿瘤转移并增强抗肿瘤免疫应答的作用。相关结果发表在最近的《Cell Reports》杂志上。
Fascin是filopodia中的主要肌动蛋白交联剂，并且与其他肌动蛋白结合蛋白没有氨基酸序列同源性Fascin调节丝状肌动蛋白在filopodia中形成，层状脂质形成，应力纤维形成和粘着斑转换期间的细胞骨架重组。在许多类型的转移性肿瘤中都发现fascin的水平升高，并且与临床上具有侵略性的表型，预后不良和生存期缩短有关。在正常的成人上皮细胞中，人fascin的表达较低或不存在，而在转移性肿瘤中则高表达。小鼠遗传学研究表明，在胰腺癌小鼠模型中，fascin基因的缺失可延缓肿瘤的发展，减缓肿瘤的生长，减少转移性定植并提高整体存活率。相反，fascin在小鼠肠上皮中的转基因表达增加了肿瘤发生率，促进了肿瘤进展，并降低了总生存期。作者此前筛选了化学文库并鉴定了能特异性抑制fascin生化功能的小分子化合物。 X射线晶体结构研究表明，fascin抑制剂通过占据一个肌动蛋白结合位点，诱导fascin的构象剧烈变化，从而削弱fascin束缚肌动蛋白的功能。
自从免疫检查点抑制剂(ICIs)获批以来，癌症的治疗已发生了翻天覆地的变化。然而，仍然存在大量未满足的医疗需求。在黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSLCL)等适应症中，ICI对部分患者产生重大影响，但需要增强ICI来扩大对治疗有反应的患者群体。在其他适应症(例如胰腺癌)中，需要新的药物来与ICI配合使用，以使免疫疗法完全起作用。
癌症免疫疗法利用患者自身的免疫系统来帮助抵抗癌症。肿瘤细胞通过激活与免疫稳态相关的负调控途径或采用使其逃避检测的功能来抑制免疫反应。最受关注的两个检查点为CTLA-4和PD-1。细胞表面受体PD-1在T细胞激活以及扩增期间表达，并与两个配体PD-L1和PD-L2之一结合。阻断这些检查点会在小鼠和癌症患者中引发T细胞抗肿瘤反应。但是，多达约85%的患者对ICI具有先天或后天抵抗力，从而限制了其临床实用性。在这里，作者试图了解fascin阻断剂是否可以用作癌症免疫疗法。
首先，作者探讨了将ICI和fascin抑制剂NP-G2-044联合使用对荷瘤小鼠的整体存活的影响。作者在免疫系统完整的BALB / c小鼠中建立免疫原性差的4T1小鼠三阴性乳腺癌细胞的肿瘤模型，并且将荷瘤小鼠随机分为对照组或治疗组。第一组小鼠接受了对照免疫球蛋白G(IgG)治疗，在第二组用NP-G2-044治疗小鼠，第三组在第11、13、15和17天接受了ICI(抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的组合。第四组小鼠用NP-G2-044和ICI联合治疗。与对照组相比，NP-G2-044治疗使中位总生存期增加了约29%。 ICI使中位总生存期增加了约27%。 NP-G2-044和ICI的组合使中位总生存期增加了约105%，是单独使用ICI或单独使用NP-G2-044的效果的三倍以上。这些数据表明，NP-G2-044在4T1乳腺肿瘤的原位小鼠模型中可以与ICI协同作用。