科学家揭秘癌基因翻译的相关机制
2021-04-12 19:00:17   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 癌基因翻译
近日，来自隆德大学医学院隆德干细胞中心实验室医学系分子血液学系的Cristian Bellodi教授带领团队成员，在《Molecular Cell》杂志上发表了题为“Oncogenic translation directs spliceosome dynamics revealing an integral role for SF3A3 in breast cancer”的的研究论文。
先前已有相关研究描述了类似的5'UTR茎环结构通过直接结合指导原癌基因JUN的翻译的eIF3D。该研究团队发现eIF3D在主要致癌途径的下游被转录后调节，进一步表明其在肿瘤发生过程中需要专门的翻译起始。这与eIF3D磷酸化调节其对代谢应激的活性的新证据一致，并且发现eIF3D与eIF4GI的同源物DAP5相互作用以促进加帽mRNA的翻译独立于经典帽结合乳腺癌细胞中的蛋白质eIF4E。有趣的是，eIF3D/DAP5调控的转录本参与细胞存活，增殖，运动，DNA修复和蛋白质合成。还显示DAP5通过癌症相关mRNA的内部核糖体进入位点(IRES)调节帽独立翻译。此外，在致癌应激下的翻译重编程需要在帽和IRES介导的翻译之间切换，并且预测在该研究团队的研究中鉴定的许多SF编码转录物含有IRES元件。因此，确定如何在转录后整合不同的翻译模式以控制癌细胞中的剪接将是重要的。
线粒体动力学的调节严格指导干细胞和癌细胞的关键代谢和表型标志。这项研究揭示了一种精致的转录后机制，将SF3A3与直接促进癌症中MYC驱动的代谢重编程的剪接程序联系起来。该研究团队的结果表明，SF3A3耗竭导致线粒体动态和代谢相关mRNA的明显AS变化与开创性研究一致，这些研究表明单个核心剪接体成分具有无与伦比的调节潜力。因此，推测限速核心SF(包括SF3A3和可能的其他SF3a/b组分)的浓度依赖性变化可能是满足恶性转化期间的能量需求所必需的。该研究团队发现SF3A3促进了短框内外显子的差异包涵，这可能会调节影响稳定性和功能的关键蛋白质-蛋白质相互作用。在该研究中，该研究团队发现SF3A3指导先前未表征的盒外显子的剪接，其使主要线粒体裂变调节因子DRP1不稳定，参与与不同类型的人类恶性肿瘤的发展相关的代谢重编程。这与黑素瘤和胰腺癌中RAS下游的DRP1作用一致。此外，DRP1的升高表达改善了MYC过度活化后的存活并促进了乳腺癌细胞的侵袭，这支持了该研究团队在成纤维细胞和TNBC细胞中的发现。
大量研究表明，MYC改变线粒体的生物发生和功能，以增加支持癌细胞生长，增殖和存活的代谢通量。值得注意的是，MYC在乳腺上皮细胞中诱导定型转录程序，重新连接线粒体动力学，导致AMPK活化，克隆形成潜能丧失，以及与人乳腺癌患者预后不良相关的细胞生长增强。在这方面，MYC过度活化后SF3A3水平的调节可能提供指导细胞代谢的独立手段的证据得到了MYC驱动的乳腺癌中需要精确剪接体功能的发现的支持。因此，该研究团队发现降低的SF3A3蛋白水平有利于与干细胞样特性相关的代谢转换并增强体内MYC诱导的肿瘤发生，这表明TNBC的病因和治疗具有潜在的广泛临床意义。有趣的是，SF3A3水平与ASCs的分子特征呈负相关，ASCs的分子特征通常以低全球蛋白质合成速率和静止表型为特征。同样，乳腺癌依赖于翻译重编程来获得干细胞样表型。由于MYC致癌潜力依赖于异常的蛋白质合成，可以想象SF3A3和可能的其他SF的翻译改变可能影响MYC诱导的肿瘤发生期间静止状态和活跃增殖之间的动态转变。事实上，剪接机械组件的药理学靶向突出了TNBC肿瘤的主要分子易损性。
5′UTR RNA干环控制SF3A3致癌翻译，doi: 10.1016/j.molcel.2021.01.034
总之，该研究团队的研究结果阐明了在致癌基因表达以及重编程细胞代谢方面，mRNA翻译和剪接之间无与伦比的配合，从而促进了以MYC功能障碍为特征的异质和侵袭性人乳腺癌亚型的进化。该研究团队的研究结果强烈表明SF3A3蛋白水平可以定义不同的分子TNBC亚群。另外该研究团队发现TNBC患者中SF3A3 mRNA和蛋白水平之间的相关性很差，这表明涉及转录后调控层。研究人员进一步证明了SL3的结构完整性对于表达MYC的细胞中SF3A3的eIF3D结合和翻译控制至关重要。