SARS-CoV-2突变株的潜在威胁以及广谱中和抗体的开发策略
2021-04-02 20:28:24   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： SARS-CoV-2 | 抗体
要想尽快结束新冠疫情，全球范围内的疫苗接种，似乎是不可避免的手段。目前的COVID-19疫苗通过诱导机体产生靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的中和抗体，从而起到保护作用。然而，由于新毒株的出现(例如起源于英国的B.1.1.7， 巴西的P.1以及南非的B.1.351毒株)以及其刺突蛋白的变异，现有疫苗的有效性可能会受到影响。
在最近发表于《Cell》杂志的一项研究中，来自英国牛津大学的Gavin Screaton教授团队针对上述突变株以及中和抗体的亲和活性进行了详尽的分析，试图寻找更为有效的，针对上述突变毒株的中和抗体克隆，从而助力疫情的稳定与消除。
此前研究表明，B.1.1.7毒株， P.1毒株以及B.1.351毒株其刺突蛋白均存在不同程度的突变，其中P.1 具有三个突变位点：K417T, E484K 以及N501Y，B.1.351具有三个突变位点：K417N, E484K 以及N501Y，B.1.1.7具有一个单独的突变位点： N501Y。 上述突变均能够影响其与ACE2受体的亲和能力以及进而影响病毒的传播速率。此外，上述突变还会影响自然产生或疫苗接种后诱导产生的抗体对变异毒株的中和能力。
在前期研究中，作者首先通过咽拭子的手段从巴西境内的一名患者中采集到了P.1.毒株，并且将其与已有的B.1.1.7，B.1. 351毒株与血清的中和效果进行了比较。上述血清分别来自于早期SARS-CoV-2感染后患者以及经接种牛津-阿斯利康疫苗或辉瑞疫苗后的受体。结果显示，血清对P.1以及B.1.1.7毒株的中和能力均有一定程度下降，但并不明显;然而，血清对B.1. 351毒株的中和能力则出现的大幅下降。此前研究同时表明，P.1毒株的刺突蛋白RBD与宿主ACE2的亲和能力相比早期毒株有明显提升。
在最新研究中，作者筛选了一系列的潜在中和抗体，并且找到了一种名为mAb222的单抗，该抗体能够识别并结合K417以及N501，并且对P.1/B.1. 351毒株上述位点的突变具有相当的耐受。该结果对于设计新型的，针对变异毒株的疫苗或抗体疗法具有积极的意义。
首先，作者通过测序手段对三类不同的突变毒株的突变位点进行了详细的分析，并将其标注在刺突蛋白的三维晶体结构中。从结构角度分析，作者发现刺突蛋白相关位点的突变会影响其被中和抗体识别并结合的效果。
进一步，作者分析了变异毒株的刺突蛋白与宿主ACE2的结合能力。结果表明，相比原始毒株，突变株的RBD结构域与ACE2的互补性得到了明显提升，进而增强的病毒识别并入侵宿主细胞的能力。
之后，作者试图寻找能够识别上述突变株刺突蛋白的中和抗体。基于此前开发的单抗库，作者对三种不同的突变株依次进行了筛选。初步的筛选得到了20种中和活性达50%的抗体，其中19种特异性识别病毒刺突蛋白的RBD结构域。最终，作者鉴定得到了一种名为mAb222的抗体分子，该单抗能够同时识别三种不同类型的突变株。通过将mAb222的Fab与其它抗体的Fc区域进行重组，作者发现该重组抗体相比原有抗体具有更高的中和活性，表明其具有被开发治疗变异毒株感染的潜力。
除此之外，作者还研究了康复患者血清以及疫苗接种人群血清对P.1毒株的中和效果。在34例康复患者血清中，P1的中和活性相比早期病毒降低了3.1倍，这一幅度与B.1.1.7相近，而B.1.351则降低了13.1倍，这些结果表明康复患者对上述变异毒株的抵抗力均有一定程度的下降，而来自南非的B.1.351尤为严重。
对于接种疫苗的人群而言，其来源的血清中和P.1毒株的能力也有明显下降，其中接种辉瑞疫苗的受体血清针对P.1的中和能力下降2.6倍，而接种牛津-阿斯利康疫苗的血清针对P.1中和能力下降了2.9倍。相比之下，两者中和B.1.351毒株的能力则分别下降了7.6倍与9倍。