展示实体肿瘤的新治疗方式
2021-03-31 11:34:11   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 肿瘤 | CAR-T | CAR
尽管嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法已被证明具有治疗B细胞恶性肿瘤的高应答率和持久的疾病控制能力。然而，在实体瘤的情况下，CAR-T细胞显示出有限的功效，这部分归因于CAR信号传导的固有缺陷。但是具体机制并不清楚。
基于此，来自清华大学免疫学研究所林欣教授团队带领团队，构建了一个双链嵌合受体，称为合成T细胞受体(TCR)和抗原受体(STAR)，它结合了抗体的抗原识别结构域和参与内源CD3信号传导机制的TCR恒定区。在无抗原条件下，STAR不会触发强直信号，据报道这种信号会导致传统CAR-T细胞衰竭。受到抗原刺激后，STAR会介导强而敏感的TCR样信号传导，与传统的28zCAR-T细胞相比，Aβ和STAR-T细胞对功能障碍的敏感性更小，并且增殖效果更好。相关研究成果在以“Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors”为题在线发表在《Science Translational Medicine 》杂志上。
研究人员使用了临床相关的同系鼠CD19 +前B细胞ALL模型，其导致在免疫活性小鼠中迅速致死性，可以通过用第二代CAR转导的T细胞根除，该第二代CAR具有靶向鼠CD19的CD28共刺激域。用该鼠CD19 CAR转导的纯化CD4 +和CD8 + T细胞(分别为CAR4和CAR8细胞)在体外表现出对CD19 + ALL的等效细胞毒性。与CD19 + ALL体外共培养后，CAR4细胞产生明显更多的干扰素-γ(IFN-γ)(P = 0.0014)，白介素-2(IL-2)(P <0.0001)，肿瘤坏死因子-α(TNF- α)(P <0.0001)，IL-6(P <0.0001)和IL-4(P <0.0001)。相反，CAR8细胞产生更高水平的免疫抑制细胞因子IL-10(P <0.0001)。
为了确定内源性TCR信号的上CAR的T细胞在体内的功效的影响，研究人员继续转移HY-特定CAR4和CAR8细胞从供体为白血病轴承雄性(HY +)和雌性(HY - )小鼠。HY特异性CAR4细胞可在女性和男性接受者中根除白血病，存活期超过100天。相比之下，HY特异性CAR8细胞可清除女性受体中的白血病，但相对于HY +受体中的模拟(活化和未转导)T细胞，无法延长生存期。在第7天，接受HY特异性CAR8细胞治疗的男性接受者中确认到进行性CD19 +白血病和第14天。总之，这些数据表明，CAR T细胞保留了通过内源性TCR对抗原作出反应的能力，但通过TCR进行的信号传导削弱了CAR8细胞在体内消除白血病的能力，从而暴露了CAR4和CAR8细胞之间固有的生物学差异。
接下来，研究人员测量了TCR抗原对CAR4和CAR8细胞扩增的影响。增强HY-特定CAR4膨胀主要出现在白血病承载HY +相比HY接收者-接收者，而TCR抗原的存在导致HY-特定CAR8细胞的百分比降低的膨胀。此外，HY-特定CAR8细胞HY包含显著更高量裂解的caspase 3/7 +接受者相比HY -收件人(P <0.0001)。相反，添加了TCR信号后，HY特异性CAR4细胞中裂解的半胱天冬酶3/7没有变化。这些结果表明，同时的CAR和TCR刺激会通过增加凋亡来限制CAR8细胞的扩增。
最后，研究人员评估了在TCR刺激下，力竭是否有助于CAR8细胞清除不良的白血病。在患有白血病的女性受体中，与内源性T细胞(CD45.1 +)相比，HY特异性CAR4和CAR8细胞在CAR刺激后表达更高水平的PD-1和LAG3 。雄性受体小鼠中TCR抗原的存在并未进一步增加HY特异性CAR4细胞上PD-1或LAG3的水平。然而，TCR和CAR抗原的存在驱使在同一只小鼠中HY特异性CAR8上PD-1和LAG3的表达增加。总体而言，这些结果表明，定量和定性缺陷都可能在同时通过TCR刺激时在消除白血病中导致CAR8细胞衰竭。
综上所述，STAR-T细胞显示出比CAR-T细胞更高的抗原敏感性，具有降低临床使用中抗原损失引起的肿瘤复发风险的潜力。在多个实体瘤模型中，STAR-T细胞明显胜过BBzCAR-T细胞，并且对28zCAR-T细胞产生更好或相等的抗肿瘤作用，而不会引起明显的毒性。具有天然TCR样信号传导赋予的这些有利特征，STAR-T细胞可在治疗难治性实体瘤中提供临床益处。
参考文献
1、Liu, Yue et al. “Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors.” Science translational medicine vol. 13,586 (2021): eabb5191. doi:10.1126/scitranslmed.abb5191
2、Yang, Yinmeng et al. “TCR engagement negatively affects CD8 but not CD4 CAR T cell expansion and leukemic clearance.” Science translational medicine vol. 9,417 (2017): eaag1209. doi:10.1126/scitranslmed.aag1209
3、Blaeschke, Franziska et al. “Induction of a central memory and stem cell memory phenotype in functionally active CD4+ and CD8+ CAR T cells produced in an automated good manufacturing practice system for the treatment of CD19+ acute lymphoblastic leukemia.” Cancer immunology, immunotherapy : CII vol. 67,7 (2018): 1053-1066. doi:10.1007/s00262-018-2155-7