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阻断氨基酸的摄取，可以饿死癌细胞
2021-03-29 19:06:26 来源：作者：评论：0 点击：

关键字：氨基酸 | 癌细胞
黑色素瘤谷氨酰胺载体蛋白抑制剂IMD-0354的鉴定与表征
癌症的一个关键标志，即新陈代谢的改变，对癌症的发病机制和治疗耐药性至关重要。强大的谷氨酰胺代谢是调节多种肿瘤(包括黑色素瘤和乳腺癌)中肿瘤进展和对治疗反应的细胞过程之一。在肿瘤中谷氨酰胺代谢增加的潜在机制中，谷氨酰胺转运蛋白介导的谷氨酰胺摄取增加，其中SLC1A5(也称为ASCT2)显示出主要作用。
基于此，来自Sanford Burnham Perbys医学发现研究所癌症中心的Ze'ev A Ronai 教授带领团队进行了基于图像的筛选，以识别能够防止SLC1A5定位于质膜而不影响细胞形状的小分子。从7,000个小分子中选择了9个作为匹配项，其中(IMD-0354)有资格进行进一步的详细功能评估。该研究成果以“Identification and Characterization of IMD-0354 as a Glutamine Carrier Protein Inhibitor in Melanoma ”为题在线发表在《Molecular Cancer Therapeutics》杂志上。
研究人员发现IMD-0354是一种有效的谷氨酰胺吸收抑制剂，可实现持续低的细胞内谷氨酰胺水平。与抑制谷氨酰胺摄取同时，IMD-0354减弱了mTOR信号传导，抑制了黑色素瘤细胞的2D和3D生长，并诱导了细胞周期停滞，自噬和凋亡。与未转化的细胞相比，在不同的肿瘤来源的细胞系中观察到了IMD-0354的显著作用。
进一步RNAseq分析确定了展开的蛋白质反应，细胞周期和DNA损伤途径受到IMD-0354的影响。IMD-0354与GLS1或LDHA抑制剂的组合可增强黑色素瘤细胞的死亡。在体内，IMD-0354在异种移植模型中抑制了黑色素瘤的生长。
总之，该研究团队确定了一种名为IMD-0354的小分子候选药物，该药物通过靶向谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5，抑制癌细胞摄入谷氨酰胺，阻断了癌细胞的重要能量来源，从而减缓癌细胞生长。因此，IMD-0354有望用于治疗许多不同类型的癌症。
参考文献
Feng Y, Pathria G, Heynen-Genel S, et al. Identification and Characterization of IMD-0354 as a Glutamine Carrier Protein Inhibitor in Melanoma. Mol Cancer Ther. 2021 Feb 25:molcanther.0354.2020. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0354. Epub ahead of print. PMID: 33632871.

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