脓肿分枝杆菌肺病治疗研究进展
2021-03-26 19:53:12   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 脓肿分枝杆菌肺病
脓肿分枝杆菌复合物是高度耐药的机会性致病病原体，也是致病性快速生长型非结核分枝杆菌肺病的最主要类型。脓肿分枝杆菌肺病患者常出现抗生素多药耐药，临床治疗难度大。近年来，对于脓肿分枝杆菌复合群病临床治疗和控制的研究较为活跃，根据药敏试验结果选用大环内酯类药物、替加环素、阿米卡星、亚胺培南等多药联合治疗方案治疗该病取得了一定的疗效。此外，手术辅助多种抗生素药物联合使用是成功治疗此类感染的关键。本文对脓肿分枝杆菌肺病的主要治疗药物、治疗方案、外科治疗等研究进展进行综述。
脓肿分枝杆菌肺病(Mycobacterium abscessus pulmonary disease，MAB-PD)是由脓肿分枝杆菌复合群(Mycobacterium abscessus complex，MABC)感染所致的肺部疾病。MABC是一种可引起人体致病的重要的非结核分枝杆菌(NTM)，由脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M. abscessus subsp. Abscessus，MAB)、脓肿分枝杆菌马赛亚种(M. abscessus subsp.massiliense， MMA)和脓肿分枝杆菌博莱亚种(M. abscessus subsp. Bolletii， MBO)3个亚种组成[1]。尽管MABC的地理分布差异很大，但仍是全球范围内引起肺部NTM疾病的重要病原体之一， 且发病率逐年增加[2]。美国报道MABC占致病性快速生长分枝杆菌的65%~80%，在囊性肺病、实体器官移植接受者(尤其是肺移植接受者)感染风险较高[3]。在某些东亚国家，脓肿分枝杆菌复合体是仅次于鸟-胞分枝杆菌的NTM肺病的第二大常见病原体[4]。我国南方的快速生长分枝杆菌比北方多，种类更具有多样性。 MABC在7 d内可在有机表面上定植并在固体培养基中生长， 对诸如氯、戊二醛、氯胺、臭氧和有机汞等许多常用消毒剂具有抵抗力[5]。此外，包括MMA在内的MABC可引起全球暴发[6]。MABC对许多抗生素具有抗药性，治疗难度大。本文对MAB-PD的治疗药物和方法的研究进展综述如下。
一、化学治疗
(一)治疗药物
脓肿分枝杆菌对标准一线抗结核药均耐药。体外药敏试验结果显示，脓肿分枝杆菌对克拉霉素、阿米卡星和头孢西丁敏感，对利奈唑胺、替加环素、亚胺培南和氯法齐明等中度敏感，因此建议对所有临床上分离菌株进行抗生素敏感性测试，并根据药敏试验结果选择适合药物组成方案[7]。 1. 大环内酯类：以克拉霉素和阿奇霉素为代表的大环内酯类抗生素是MABC感染所致疾病治疗的基石。克拉霉素抗脓肿分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)为0.25~64 mg/L。MABC中存在erm(41)基因，该基因可被克拉霉素诱导表达，诱导23SrRNA基因发生突变，因此药敏试验可能在孵育3 d内敏感，但超过14 d后可能出现耐药。MAB和MBO均携带完整的erm(41)基因， 可发生大环内酯类的诱导耐药，而MMA携带的erm(41)基因不完整，故不出现诱导耐药[8]。阿奇霉素抗脓肿分枝杆菌的MIC为 0.125~128 mg/L。阿奇霉素不易诱导大环内酯类erm(41)基因的表达，因此脓肿分枝杆菌对其不容易产生耐药。这两种大环内酯类药物对MAM具有相似的抗菌活性，而其他亚种的大环内酯类药物的抗药活性要结合其药敏结果。 2. 阿米卡星：阿米卡星对MABC具有较强的抗菌活性，但若脓肿分枝杆菌临床分离株的MIC>64 mg/L或检测到rrsA1408G基因突变， 可使用其他药物替代静脉或雾化吸入阿米卡星[9]。2007年美国制定的治疗指南建议静脉使用阿米卡星的剂量为10~15 mg/kg，考虑长期使用受到肾毒性和耳毒性的限制，建议老年人或长期治疗患者的剂量为10 mg/kg[10]。雾化吸入阿米卡星的不良反应较低，但有关其疗效的证据有限。一项针对15例MABC患者的回顾性研究结果表明，雾化吸入阿米卡星可显著改善少数病例的症状和培养反应，但剂量高于250 mg/d可明显增加不良反应[11]。但最近一项多中心研究结果认为吸入阿米卡星脂质体对MAC有效，但对MABC效果不佳[12]。因此仍需进一步研究证实该剂型的临床有效性。 3. 四环素类似物：替加环素对脓肿分枝杆菌具有很强的抗菌活性，MIC为0.125~0.500 mg/L，常与阿米卡星、亚胺培南和克拉霉素组合方案用于MAB-PD的治疗，但耐受性差且没有口服制剂。含替加环素的抗生素治疗>1个月可导致60%以上的难治性脓肿分枝杆菌肺病患者症状改善，但90%的患者发生了不良反应，多为胃肠道反应[13]。Kaushik等[14]发现2个新四环素类似物(奥马达环素和艾拉环素)对28株耐药的脓肿分支杆菌复合群具有较好的体外活性，且奥马达环素有口服剂型。Minhas 等[15]报道1例慢性支气管扩张伴有长期脓肿分枝杆菌感染的患者使用奥达环素后临床症状得到改善。这些新四环素类似物可能是脓肿分枝杆菌感染的新选择。 4. β-内酰胺类：头孢西丁和亚胺培南是唯一推荐用于治疗脓肿分枝杆菌肺部感染的β-内酰胺类药物，体外实验结果证实亚胺培南与阿米卡星具有协同作用，但头孢西丁与阿米卡星无协同作用[16]。Lefebvre等 [17]比较了头孢西丁和亚胺培南的体外抗菌活性及对巨噬细胞内细菌的活性，发现亚胺培南的临床疗效优于头孢西丁，且联合使用β-内酰胺酶抑制剂可提高亚胺培南的疗效。一项纳入303例MAB-PD患者的荟萃分析结果显示MAB-PD患者的治疗成功率为45.6%，MAB治疗成功率最低为33%，使用亚胺培南的MAB-PD患者预后较好[18]。β-内酰胺酶抑制剂(雷贝他唑[19]、阿维巴坦[20])可提高碳青霉烯类和头孢菌素的抗MABC活性。 5. 利福布汀：利福布汀抗脓肿分枝杆菌的MIC为0.5~8.0 mg/L，与亚胺培南联合具有协同作用[21]，与克拉霉素或替加环素的组合也有协同作用[22]，对大环内酯类耐药的菌株同样具有活性[23]。 6. 氯法齐明：对抗脓肿分枝杆菌的活性弱，但体外实验证实氯法齐明与阿米卡星及大环内酯类有协同作用[24]，是治疗MABC的口服抗生素[25]。2项将氯法齐明用作MABC肺部疾病多药治疗方案组成的回顾性队列研究结果显示，氯法齐明作为MABC治疗方案的口服药物，可缓解患者的临床症状，提高痰培养阴转率，其最常见的不良反应是皮肤变色和胃肠道疾病[26, 27]。氯法齐明的半衰期为50~75 d，用药2个月才能达到稳态血清浓度[28]，建议在患者可耐受的情况下，治疗初始阶段开始使用氯法齐明。Banaschewski等[29]发现氯法齐明吸入混悬液是一种耐受性良好且有效的新药物。Chen等[30]通过全基因组测序方法鉴定与氯法齐明抗性相关的可能突变，发现MAB_2299c、MAB_1483和MAB_0540的突变可能是脓肿分枝杆菌对氯法齐明耐药的主要分子机制。 7. 利奈唑胺：利奈唑胺对脓肿分枝杆菌有一定的抗菌活性，MIC为2~32 mg/L[31]，是治疗MABC感染的有效药物。北京胸科医院的研究结果显示，该院93%的脓肿分枝杆菌分离株对利奈唑胺敏感，并发现利奈唑胺、阿米卡星和替加环素的组合具有协同作用[32]。基于以上数据设计的一项脓肿分枝杆菌肺病的单中心回顾研究结果显示，含头孢西丁、利奈唑胺和阿奇霉素的强化方案，患者的痰菌阴转率较常规组显著提高，但利奈唑胺使用期间易发生血小板减少、血红蛋白减少及周围神经炎等不良反应[33]。在临床实践中，吸入性阿米卡星、氯法齐明和利奈唑胺已越来越多地用于MAB-PD的治疗[34, 35]，Zhang等[36]发现体外利奈唑胺与阿米卡星和替加环素均有协同作用，其中利奈唑胺和阿米卡星对MABC的活性最强。 8. 喹诺酮类：喹诺酮类药物的口服生物利用度较好，可用于MABC的治疗。喹诺酮类药物用于NTM肺病的治疗药物，但体外药敏试验结果证实喹诺酮类药物的耐药性高[37]，且MABC体外药敏试验证实了大环内酯类和喹诺酮类药物之间存在拮抗作用[38, 39]。莫西沙星是喹诺酮类药物中活性较高的药物，其抗脓肿分枝杆菌的MIC为0.06~32.00 mg/L，治疗期间应注意莫西沙星所致的QT间期延长和关节病等不良反应[40]。一项关于MABC的体外药敏试结果显示莫西沙星的MIC<2 mg/L时有较好的杀菌作用[39]。不同脓肿分枝杆菌亚种菌株的药敏试验结果差异较大，一项纳入546株MABC呼吸道分离株的体外研究发现，MAB对莫西沙星的耐药率(90.3%)显著高于MMA(83.3%，P<0.05)[41]。 9. 贝达喹啉：是治疗耐多药肺结核的有效药物，是耐多药性MABC的备选药物。Li等[42]发现贝达喹啉对脓肿分枝杆菌的体外MIC50为0.062 mg/L，MIC90为0.125 mg/L。而维拉帕米在体外和巨噬细胞中均可提高贝达喹啉对脓肿分枝杆菌的抑制活性[43]。目前贝达喹啉也用于难治性MAB病和晚期脓肿性支原体肺病的挽救性治疗[44]。 10. 其他：米诺环素具有一定的体外抗脓肿分枝杆菌活性，但对其临床疗效的研究较少，Ruth等[45]发现米诺环素对脓肿分枝杆菌的MIC为8~512 mg/L， 并迅速出现耐药，与目前治疗的主要推荐药物无协同作用。 (二)治疗方案 诊断MAB-PD并不意味着立即开始治疗，需要对患者进行长期抗生素治疗潜在风险和收益的评估后决定。对于需要抗生素治疗的MAB-PD患者，尚未确定最佳治疗方案和治疗持续时间。现将目前最新的关于MAB-PD治疗方案的研究和指南汇总如下。 1. 我国2012年NTM诊断与专家共识中脓肿分枝杆菌肺病的推荐治疗方案：采用1种大环内酯类药物联合1种或多种静脉用药物，如阿米卡星、头孢西丁或伊米配能，疗程6个月，对于肺部病变局限且可耐受手术的患者，可同时采用外科手术治疗，以提高治愈率[46]。 2.北京胸科医院设计了一项单中心MAB-PD研究，常规组使用克拉霉素或阿奇霉素、莫西沙星和阿米卡星，强化组使用阿奇霉素、莫西沙星、利奈唑胺、大剂量头孢西丁和阿米卡星。强化方案组的痰阴转率为81.3%，痰阴转的中位时间为1个月，但白细胞减少和肝毒性较为常见[33]。 3.韩国学者采用MAB-PD标准化治疗方案治疗65例患者，静脉使用阿米卡星和头孢西丁联合3种口服药物(克拉霉素、环丙沙星和强力霉素)治疗4周，之后继续口服药物24个月，结果显示58%的患者痰阴转率和痰培养阴性维持12个月以上，该研究结果首次显示对MAB-PD治疗有效[47]。 4.美国囊性纤维化基金会和欧洲囊性纤维化协会推荐治疗方案的强化阶段口服大环内酯类药物并联合3~12周多种静脉使用药物，如阿米卡星、替加环素、亚胺培南或头孢西丁用于治疗MAB-PD。延续阶段应包括每日口服大环内酯类药物和吸入阿米卡星，以及米诺环素、氯法齐明、盐酸莫西沙星和利奈唑胺中的2~3种口服抗生素[48]。 5.文献报道应用替加环素对35例MAB-PD患者进行挽救性治疗，替加环素作为多药中的一种进行1个月以上的治疗，方案中含有大环内酯类、阿米卡星和利奈唑胺。研究结果显示17.4%的患者连续2个月以上痰培养阴转， 86.2%的患者临床症状缓解，59.3%的患者影像学改善。57.1%的患者出现药物不良反应，替加环素的剂量减少或停用的中位时间为57.1 d[49]。 6.2017年的英国胸科协会MTB管理指南中MAB-PD的治疗方案分为克拉霉素敏感或诱导型大环内酯类耐药患者，与大环内酯类高度耐药的患者。克拉霉素敏感或诱导型大环内酯类耐药患者治疗的初始期建议包括至少为期 4 周的静脉滴注阿米卡星、替加环素、亚胺培南和口服克拉霉素或阿奇霉素(若耐受)联合治疗，维持抗生素治疗疗程应包括雾化吸入阿米卡星和大环内酯类(口服阿奇霉素或克拉霉素)，同时根据患者的药敏试验结果及耐受度联合使用下列推荐药物中的1~3 种口服抗生素：氯法齐明、利奈唑胺、米诺环素或强力霉素、莫西沙星或环丙沙星以及复方新诺明。大环内酯类高度耐药的患者初始期建议包括至少为期 4周的静脉滴注阿米卡星、替加环素、亚胺培南联合治疗，维持抗生素疗程中应包括雾化吸入阿米卡星，同时根据患者药敏试验结果及耐受度联合使用下列推荐药物的1~3种口服抗生素：氯法齐明、利奈唑胺、米诺环素或强力霉素、莫西沙星或环丙沙星以及复方新诺明。在可以耐受的患者中，将静脉抗生素治疗的时间延长到6个月。在患者痰培养阴转12 个月后，应继续抗生素治疗至少 12 个月。即使患者痰培养未阴转，也能从长期抗生素治疗中获益[50]。 如根据以上文献和我国的情况，建议根据药敏试验结果使用基于大环内酯类联合多种抗生素的方案治疗MAB-PD，直到患者的痰培养阴转年以上，再根据进一步的药敏结果和临床观察对方案进行调整。
二、外科治疗
对于肺功能尚可且病变较局限的患者，用抗生素进行初始治疗以减少疾病负担后，对肺部病变部分进行手术切除，可给患者提供最佳治愈机会[4]。尽管MAB-PD手术辅助治疗的文献报道较少，但可借鉴手术辅助治疗NTM肺病的经验。Asakura等[51]对手术治疗的125例NTM肺病患者进行长期随访，中位随访时间为7.1年，术后并发症为22%，显著高于其他类型肺切除术后的并发症(OR=4.1， 95%CI 1.6~10.3)，19例患者术后复发，且肺切除术和术后残留空洞病灶、老年人、营养不良是感染复发的危险因素。NTM肺病术后支气管胸膜瘘的发生率很高，尤其是右侧，右肺切除术后支气管胸膜瘘发生率为25%~60%[52, 53, 54]。感染控制不佳及严重的空洞性病灶是术后并发支气管胸膜瘘的危险因素[54]。 文献报道对于MAB-PD患者建议先行药物治疗，待患者的营养状况改善后再进行手术，治疗效果更好。Jarand等[55]通过对69列MTB-PD患者进行长期随访，结果显示手术辅助药物治疗患者的痰培养阴转并持续1年的优于单纯药物治疗组。Richter和Cohen[56]对4例患有多药耐药性脓肿分枝杆菌子宫肌炎的患儿进行化疗联合手术治疗，方案为最初的3个月强化阶段，局部和静脉用亚胺培南/西司他丁和替加环素联合口服阿奇霉素和氯法齐明，配合外科清创术。巩固期服用阿奇霉素和氯法齐明 3~6个月，4例患儿均治愈。MAB-PD患者的手术适应证为：(1)药物治疗失败，反复感染，抗生素耐药或无法耐受抗生素治疗;(2)经药物治疗后症状控制;(3)肺部病灶较局限。手术需应在有NTM肺病手术经验的中心进行，并需警惕术后支气管胸膜瘘的发生。
三、其他治疗
抗菌肽可与常规抗生素联合可产生协同作用[57]， 噬菌体与抗分枝杆菌细胞壁的常规抗生素相结合发挥协同作用[58]，铁螯合剂可抑制分枝杆菌生长酶中的重要辅助因子，抑制细菌增殖[59]，调节宿主免疫系统的导向治疗[60]等，也是未来新治疗方法的研究方向。 MAB-PD治疗的最终目标是患者的临床症状改善，影像学好转，肺移植患者肺功能改善以及在治疗期间实现12个月痰培养阴转。某些患者可能无法获得完全微生物清除和(或)治愈，但可考虑以减少药物不良反应并抑制感染为目标的长期抗菌药物治疗方案。对于局限性肺部病灶且肺功能适当的患者，建议手术辅助抗生素治疗，并在手术前4~8周进行适合的抗生素治疗，以降低肺切除之前的细菌负荷，减少肺部感染范围。
作者：时翠林 张建平 唐佩军 叶志坚 唐神结 吴妹英
单位：苏州市第五人民医院结核科;首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所