较高的肿瘤突变负担或仅能帮助预测部分癌症患者对免疫疗法的反应
2021-03-24 11:10:15   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 肿瘤 | 免疫疗法
近日，一篇发表在国际杂志Annals of Oncology上题为“High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types”的研究报告中，来自德克萨斯大学安德森癌症中心等机构的科学家们通过研究发现，肿瘤中较高的基因突变率，即众所周知的高肿瘤突变负担(TMB，tumor mutation burden)或许仅对预测部分癌症患者对免疫检查点抑制剂的临床反应有用。
本文研究结果表明，TMB的状态或许并不能可靠地作为一种通用的生物标志物来帮助预测癌症患者对免疫疗法的反应;尽管TMB状态能成功预测特定癌症类型患者对检查点阻断剂治疗的反应，比如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等;但其似乎与其它癌症患者治疗结局的改善并无关联，包括乳腺癌、前列腺癌和脑癌等。研究者Daniel J. McGrail博士表示，本文研究是迄今为止对TMB作为癌症患者应对免疫检查点阻滞产生反应的生物标志物最全面的一项分析;但本文研究结果并不支持将高TMB作为一种针对癌症免疫反应的通用生物标志物，这就表明，还需要进行其它的肿瘤类型特异性的研究来阐明如何最好地在多种癌症类型中应用TMB状态，在这些癌症类型中，TMB状态似乎与患者的治疗解决无关。
肿瘤内的基因突变会导致突变蛋白的产生或新抗原的产生，其往往会被宿主机体的免疫系统识别为异物，由此可见，高TMB或会使得肿瘤更具免疫原性，这就是为何TMB状态能成为一种候选的生物标志物来帮助预测患者对癌症免疫疗法产生反应的原因了。2020年6与，FDA批准了抗PD-1疗法派姆单抗(pembrolizumab)用于治疗处于高TMB的晚期和难治性癌症患者，高TMB通常是通过定义的突变阈值水平来指示;派姆单抗的批准是基于II 期KEYNOTE-158研究的结果，这项研究中，研究人员发现派姆单抗疗法能改善高TMB患者机体的总体反应。然而，这项临床试验并没有包括几种癌症类型，比如乳腺癌、前列腺癌和脑癌，这些癌症通常并不会对免疫检查点阻滞疗法产生反应。
研究者Shiaw-Yih Lin说道，FDA批准派姆单抗用于治疗高TMB患者，无疑为很多患者的治疗提供了一个重要的选择;然而更为仔细地观察更广泛癌症类型患者机体中TMB的状态也是非常重要的，这或许能帮助建立在多种检测中协调TMB的方法，来使得临床医生能够更好地利用FDA的批准政策。文章中，研究人员从人类癌症基因组图谱计划(TCGA)中分析了31种癌症类型的1万多个肿瘤组织，旨在通过测定肿瘤中免疫细胞(CD8+ T细胞)的浸润程度来研究TMB状态与肿瘤原性之间的关联，随后研究人员识别出了两种类型肿瘤，即TMB状态和T细胞浸润之间存在或不存在强烈关联的两类肿瘤。
研究人员预测，TMB状态或许并不能平等地预测这两类肿瘤患者机体的免疫治疗反应，于是他们利用了此前发表的研究以及安德森癌症中心的患者队列进行相关研究。对于机体中TMB状态和T细胞浸润之间存在强关联性的癌症患者而言，高TMB状态患者往往临床结果能够得到改善，在这类癌症的所有类型中，高TMB患者对检查点抑制剂疗法的总体反应率为39.8%，明显低于低TMB患者。相反，TMB的状态对于第二类肿瘤的结果并没有预测性，在这一类肿瘤中，高TMB患者的总体反应率仅有15.3%，实际上是低于TMB患者的反应率的。
研究者McGrail表示，尽管TMB的状态在预测多种癌症类型中患者对免疫检查点阻滞剂产生的反应上显示出了一定的价值，但这似乎并不能在所有癌症中通用;对于高TMB且似乎并不能增加免疫原性的癌症类型而言，研究人员还需要进行额外的前瞻性研究，来确定是否TMB的状态能作为一种有效的临床生物标志物以及其阈值。
此外，研究人员还发现，相比全外显子组测序而言，通过对癌症相关基因的靶向盘进行测序来评估TMB的状态或许可能会高估TMB的作用，全外显子组测序能提供一种无偏见的方法;研究者解释道，尽管全外显子组测序在临床环境中并不可行，但定义高TMB状态的阈值可能需要以癌症特异性方式来进行评估。最后研究者指出，本文研究还受到了不同DNA测序方法的回顾性分析的限制，以及不同队列中免疫检查点抑制剂的差异和患者临床结果的影响。