恩曲替尼治疗局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC总体安全有效，颅内ORR可达79.2%
2021-03-03 12:13:16   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 恩曲替尼 | ROS1融合阳性NSCLC | CNS转移
恩曲替尼在这些患者中总体疗效(ORR为67.1%，中位有效时间15.7个月)和颅内疗效(可测量基线的CNS转移患者的颅内ORR为72.9%)仍然很强，安全有效。
Journal of Clinical Oncology 昨日发布了恩曲替尼在ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中的3个I期或II期临床试验(ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2)的最新综合分析结果。

酪氨酸受体激酶ROS原癌基因1(ROS1)的基因重排是非小细胞肺癌(NSCLC)的致癌驱动因素。
因此，研究者有了新的思路，可否延长随访时间，在更大的人群中证实恩曲替尼在局部晚期或转移性ROS原癌基因1(ROS1)融合阳性非小细胞肺癌患者(包括基线时有中枢转移的患者)中的有效性和安全性?
为此研究纳入了患有局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC，伴或不伴有CNS转移的成年患者。这些每天口服恩曲替尼≥600毫克，在较长的随访时间中评估疗效。该研究设立客观应答率(ORR)为共同主要终点，并采用盲法独立中心评价和应答持续时间(DOR)。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、颅内ORR、颅内DOR、颅内PFS和安全性。
在随访长于6个月、综合疗效评估人群中(n = 161)，STARTRK-2入组145例，STARTRK-1入组7例，ALKA-372-001入组9例。中位治疗时间为10.7个月(IQR，6.4-17.7)。通过BICR评估，大多数患者的目标病灶变小，在108例患者(67.1%，95%CI，59.3-74.3)中实现了明确的客观缓解，有14例实现CR(8.7%)和94例获得PR(58.4%)。另有14名患者(8.7%)病情稳定。响应发生较早(响应的中位时间为0.95个月，范围为0.7-26.6个月)。


ORR为67.1%(n=108，95%CI 59.3-74.3)，疗效持久(12个月DOR率63%，平均DOR 15.7个月)。12个月PFS率为55%(中位PFS为15.7个月)。
24例CNS转移患者的颅内ORR为79.2%(n=19，95%CI 57.9-92.9)，中位PFS为12.0个月(95%CI 6.2-19.3)，中位DOR为12.9个月(12个月率为55%)。研究者判断，不论基线时的CNS疾病状况如何，ORR都是一致的。具有CNS转移的患者的ORR为62.5%，而无CNS转移的患者的ORR为69.5%。几乎没有基线CNS转移的患者报告通过扫描证实了CNS进展(n = 3/105，2.9%)，在基线CNS转移的56例患者中有27例(48.2%)有CNS进展。OS结果仍不成熟，12个月OS率为81%(中位OS为NE)，38名(23.6%)患者在随访期间死亡。
在该研究分析中，恩替替尼的总体ORR(67.1%)与其他ROS1抑制剂的疗效相同。在ROS1融合阳性的TKI初治患者中，克唑替尼(72%，n = 38/53，PROFILE 1001;71.7%，n = 91/127，OxOnc)，劳拉替尼(62%，n =13/21)和赛瑞替尼(62%，n = 20/32)是一致的。但是，鉴于研究人群之间的固有差异，应谨慎考虑交叉试验的比较。

根据研究者评估，在基线时对中枢神经系统疾病患者的扫描结果进行了BICR扫描后，证实有46例患者中枢神经系统转移。其中有24例患有可测量的疾病。所有具有中枢神经系统基线转移(可测量或不可测量)的患者的颅内ORR为52.2%(n = 24; 95%CI，37.0至67.1)，其中包括8例(17.4%)获得颅内CR。
在基线时可测量的CNS转移的24例患者中，颅内ORR为79.2%(n = 19，95%CI，57.9至92.9)，其中3例(12.5%)获得颅内CR。在中枢神经系统转移灶可测量或不可测量的24名应答者中，颅内应答中位时间为0.95个月(范围0.7-6.4)。应答是持久的，12个月的颅内DoR率为55.0%。可测量或不可测量的中枢神经系统转移患者的颅内PFS中位数(95%CI)为8.3个月(6.4至15.7);31名患者(67.4%)经历了不良反应事件(疾病进展，n = 24;死亡，n = 7)。在可测量或不可测量的CNS转移患者中，颅内PFS维持至少12个月。在开始恩替替尼前至少6个月未接受脑放疗或接受脑放疗的患者中，颅内ORR为46.2%(95%CI，26.6至66.6)。
研究者认为，这项综合分析显示的颅内益处具有特殊的临床意义，因为其他可用的ros1抑制剂对颅内活性的有力证据是有限的(赛瑞替尼25%，n=2/8和劳拉替尼64%，n=7/11)，而在基线时，高达40%的ros1融合阳性转移性非小细胞肺癌患者伴有中枢神经系统疾病。在恩曲替尼获得批准之前，对局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC患者的中枢神经系统活性治疗的需求尚未得到满足。除了证实恩曲替尼的总体疗效外，该研究结果强力证明恩曲替尼可以治疗现有的CNS转移，并可能具有潜在的CNS保护作用。

安全状况与之前的报告一致。未发现新的安全信号。几乎所有的TRAE均为1-2级，最常见的是味觉不良(n = 90，42.9%)，头晕(n = 72，34.3%)和便秘(n = 66，31.4%)。大多数AEs是低等级的，可管理的，并可比于其他ROS1抑制剂。观察到恩替替尼停药的发生率较低，并且高剂量强度表明，任何剂量修改对总体暴露的影响均很小，大多数患者均接受了计划的全部剂量。
该研究的不足主要是样本量相对较小和单臂设计。此外，对于进行后的组织收集没有强制性要求，并且对恩替替尼的获得性耐药性的特征尚待鉴定。但可喜可贺的是，恩曲替尼继续显示出对ROS1融合阳性NSCLC患者的高度临床益处，尤其是伴有CNS转移的患者。
Reference：
Rafal Dziadziuszko, Matthew G. Krebs, Filippo De Braud, et al.Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology 0 0:0. Published online March 01, 2021.