土壤、种子同在—多组学深度测序鉴别肝癌发生两大模型
2014-11-05 12:18:58   来源：   作者：  评论：0 点击：

编者按：近期，由北京协和医院、中科院计算技术研究所及中国医学科学院基础医学研究所共同完成的重磅研究《Identification of prognostic biomarkers in hepatitis B virus-relatedhepatocellular carcinoma and stratification by integrative multi-omics analysis》发表在国际知名肝脏学杂志Journal of Hepatology 上。
研究团队利用多组学高通量测序技术结合临床数据，完美展现肝癌发生两个模型的精细图谱和进化路线，筛选出重要分子标记物，为肝癌治疗指南制定及术后治疗问题提供了重要科学依据。下文不仅介绍了该研究的核心内容，还通过对3位研究带头人的采访，勾勒了该研究的临床意义以及带来的科研启发，下面让我们来先睹为快吧！

肝细胞癌(HCC，以下简称肝癌)是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在恶性肿瘤中位居全球第六位, 死亡率位居第三。中国占新发肝癌 55%，每年因肝癌死亡人数超过30万人。多发肝癌的治疗指导国际上存在较大争议，欧美国家对多发肝癌不主张手术，亚太地区包括中国则相对积极一些。
肝癌发生存在多中心起源假说，即多个癌灶之间在肝内是彼此独立形成的，那么这类病人可能尚属肝癌发生早期，通过手术切除能达到较为理想的效果，并且预后较好。但如果在多个癌灶之间存在遗传关系（肝内播散），即其中一些癌灶是通过其他癌灶转移而形成的，那么这类病人应属肝癌晚期，手术效果差。但这种假说从未被真正证实过，限于之前的技术原因也无从判断，它一直存在于肝脏外科医师的经验中。

最近，由北京协和医院肝外科赵海涛副教授、中科院计算技术研究所赵屹副研究员以及中国医学科学院基础医学研究所蒋澄宇教授共同完成的一项研究，利用多组学高通量测序技术结合临床数据，完美地展现了肝癌发生两个模型的精细图谱和进化路线，并筛选出了重要的分子标记物，为解决肝癌病人临床治疗指南的制定及术后治疗问题提供了重要的科学依据。该成果发表在国际最著名的肝脏学杂志之一《肝脏学杂志》（Journal of Hepatology）。

在该研究中，科研人员分别对预后具有显著差别的病人的肝内多个癌灶，癌旁组织以及外周血样本进行了全基因组及全转录组水平的高通量测序。利用生物信息学分析手段，鉴定了精确的HBV整合位点、体细胞突变、拷贝数变异、基因组结构变异以及差异表达基因等各类事件。通过系统的生物学分析，首次在基因组及转录组的各个水平上确切鉴别了肝癌的两个模型，并绘制了其发生及发展的路线图。

在此基础上，通过结合临床资料，对大量基因进行了严格筛选，找出了6个可用于临床诊断的潜在分子标记物，并在174例肝癌病人中得到了验证。其中TTK基因与肝癌的恶性程度极其相关，高表达TTK基因的病人往往肝癌的恶性程度较高且生存期较短。

“关于肝癌发生的两个模型在医学界一直没有定论，我们通过多组学深度测序技术首次在分子水平上完美的鉴别了这两个模型，为多发肝癌的患者提供了手术依据。我们同时验证了肝癌发生的两种重要理论“土壤理论和种子理论”的同时存在，并且通过进化树的分析判断出肝癌播散灶属于的血行转移所致，与肝癌微血管癌栓作为预后判断的金标准相吻合。
随着个人基因组测序成本的不断下降，基于多组学分析所带来的肝癌个体化的诊断和治疗将在未来临床应用中具有重要的意义。医生可以根据多组学分析结果制定个性化的治疗方案，例如对肝癌转移模型的病人来说，虽然不适合手术切除，但我们能够发现其个体化的致癌原因，针对原发癌灶的关键突变基因进行靶向纠正可能会够达到较好治疗效果；而对于多中心独立起源的病人来说，手术切除后需要施行定期监控，对新发的肿瘤依然可以进行后续切除的尝试。”北京协和医院肝外科赵海涛教授解释说。

蒋澄宇教授进一步解释说“此研究仅从2个患者9个样本的多组学分析，不但验证出临床著名的假说存在，同时完善了肝癌基础研究中的许多理论。并且通过信号通路分析得到了多种潜在肝癌治疗及分型的靶基因，经近两百例临床手术样本验证，阳性率极高。这说明大数据时代的医学研究，高水平临床医生的准确诊断、精湛手术、高质样本和完整资料是至关重要的。”

承担该研究中全部生物信息分析工作的是中科院计算技术研究所赵屹副研究员所带领的生物信息团队，该团队自2001年起开展生物信息学研究，在非编码RNA研究、网络算法、NGS数据处理及癌症组学等领域具有丰富的积累。目前，该生物信息研究团队正在开发用于科研及医疗健康大数据的解读系统，这将为从事该领域的科研人员及临床医生提供高效、专业的生物信息技术支持。“
在合作中我们不但发现了肝癌个体化致病的原因，我们同时建立了高复发潜质及低复发潜质的计算机分子模型，基于这两种模型比对出来的大量候选基因源源不断的进入临床验证之中，逐渐成为肿瘤治疗的标记物及靶点。个人多组学数据之中隐藏着我们自身生命的密码，如何去解读这些大数据，是当代生物信息学家的使命，也是实现转化医学及个体化医疗的必要前提” 赵屹副研究员解释说。

作者：测序中国，国内首家以高通量测序技术为核心的知识社区 http://seq.cn。

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