慢性便秘的微生态观点与临床治疗
2014-11-01 15:23:25   来源：   作者：  评论：0 点击：

慢性便秘是指排便次数减少、粪便干结、排便费力，病程至少6个月。我国60岁以上人群慢性便秘患病率为7.30%-20.39%，随年龄增长患病率明显增加，女性患病率明显高于男性，男女患病率比为1：1.77 -14.59。与慢性便秘有关的功能性疾病包括功能性便秘(FC)、功能性排便障碍及便秘型肠易激综合征(IBS-C)。慢性便秘的发病机制尚不明确，通常采用饮食干预、通便剂和促动力剂等治疗手段。
近年来逐渐有证据表明肠道菌群异常参与了慢性便秘的发病，因此通过微生态制剂干预肠道菌群来治疗慢性便秘逐渐受到人们关注。
一、肠道菌群数量与功能改变参与便秘发病机制
人类肠道内寄居着多达1013-1014的微生物，超过人体自身细胞数量的10倍。这些微生物含有约400-500万非冗余基因，数量超过人体基因组的200倍。人体内寄居的共生、共栖和致病性的微生物构成的生态群体称作微生态(microbiota)。这个庞大复杂的肠道菌群显著地影响着宿主代谢功能、免疫功能和肠道屏障功能。目前有证据表明，肠道菌群数量、种类和功能异常参与慢性便秘的发病。
慢性便秘患者存在肠道菌群数量及组成上的改变。Dima等的研究发现，乳糖呼气实验(LBT)产氢量减少的IBS-C患者较产氢量正常或增加的患者发生便秘的比率明显增高(73.33%比31.58%，OR=5.95，95% CI:1.75-20.25)，提示肠道菌群改变可能参与便秘症状的发生。有文献表明儿童便秘患者中梭菌和双歧杆菌含量增加，而成人便秘研究显示患者肠道中的乳酸杆菌和双歧杆菌含量减少。
然而肠道菌群80%以上均不能培养，而前述研究多采用培养法或荧光原位杂交(FISH)探针检测某类肠道菌群，其准确性有待进一步验证。近年来16S rDNA基因的高通量测序技术为全面准确地分析肠道菌群构成提供了有力工具，而肠道菌群的DNA高通量测序为肠道菌群的宏基因组学分析提供了技术基础。因此在今后的研究中应该重点阐明慢性便秘患者的肠道菌群整体组成及功能变化。
慢性便秘患者肠道菌群功能发生改变并影响宿主肠道功能。一个纳入9项研究1277例患者的荟萃分析显示，甲烷呼气试验阳性者与FC和IBS-C密切相关(OR=3.51，95% CI=2.00-6.16)。Kim等研究发现IBS-C患者中产甲烷气的细菌主要是史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)，粪便中这一细菌的比例同呼出的甲烷气含量正相关。
初步的机制研究显示，离体豚鼠空肠以甲烷气体孵育后显著地降低空肠蠕动速度并增加收缩振幅；氢气孵育能缩短结肠传输时间，但氢气与甲烷气等体积混合后这种作用消失。这一结果提示肠道菌群产生的甲烷气并不是一种惰性气体，可能参与肠道神经肌肉功能的调节，但具体分子机制有待进一步阐明。
二、肠道菌群可能成为便秘的干预靶点
早在1995年Celik等进行的一项交叉设计临床研究中，8例女性患者先给予卵叶车前子(ispaghula)3.5 g2次/d，连续14 d，后给予（或先给予）万古霉素250 mg3次/d，连续14 d，万古霉素虽然没有改变日均排便量和结肠传输时间，但可以显著改善排便次数、粪便性状，减轻排便困难，提示干预肠道菌群有可能成为便秘治疗的有效靶点。
一项双盲随机对照研究显示，新霉素500 mg 2次/d服用10 d可以清除IBS-C患者肠道产甲烷者产生的甲烷，并改善这一部分患者的便秘症状。然而抗生素干预肠道菌群有可能导致耐药性发生和新的肠道菌群失调，其利弊有待进一步探讨。
益生菌( probiotics)被定义为足量摄入后对宿主有益的微生物。目前市售益生菌制剂种类甚多，最常用的益生菌为乳酸杆菌。益生菌在体内发挥作用的机制可能是通过与致病菌竞争肠道营养成分、产生细菌素等化学物质抑制其他细菌或病毒生长、调节黏液分泌、增强黏膜屏障功能和免疫调节作用。
此外益生菌还可以直接调节参与肠道感觉和动力的神经递质。一项仅有266例患者的系统综述显示，3种益生菌株：乳酸双歧杆菌（Bifidobacterium lactis DN-173 010）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei strain Shirota）和大肠埃希菌（Escherichia coli Nissle 1917），可能对成人便秘患者有治疗作用，需要进一步临床试验证实。在一项针对IBS的多中心双盲对照研究中，排便次数<3次／周的患者在应用动物双歧杆菌（Bifidobacterium animalis DN-173 010）的6周中排便次数显著增加。
益生元(prebiotics)是一类不消化、可发酵的食物，通过选择性地刺激一种或少数几种细菌在结肠内的生长和代谢发挥有益于人体的作用。然而目前缺少益生元治疗慢性便秘的临床证据。已有的研究表明健康志愿者服用低聚半乳糖能增加肠道中双歧杆菌的比例，并且呈剂量相关性。
合生元(synbiotics)是益生菌与益生元的组合，这种组合可以是益生菌的存活率得到提高，并且刺激肠道原有双歧杆菌和乳酸杆菌的活性。一项纳入129例IBS-C患者的前瞻、非盲法非对照多中心试验证实，给予合生元后能够显著增加排便次数。因此合生元制剂对功能性便秘的改善作用值得进一步临床试验研究。
三、慢性便秘肠道微生态治疗待解决的问题
已有的临床和实验证据表明，肠道微生态制剂相对安全，对FC和IBS-C患者有一定的治疗作用。但仍有以下问题有待解决：(1)通过高通量测序等非培养手段全面地描述慢性便秘患者的肠道菌群结构和功能改变。(2)高质量的、安慰剂对照的大型临床研究来证实微生态制剂的有效性。(3)临床试验中需要控制患者饮食谱，例如纤维素等成分。(4)需要明确哪一种益生菌菌株或菌株组合对便秘患者更为有效。
(5)明确微生态制剂的治疗时间，是否按需治疗或按疗程治疗。(6)肠道微生态制剂与其他影响肠道菌群的药物（如泻剂）如何配合使用。(7)微生态制剂调节肠道神经功能的具体分子机制是什么。(8)便秘患者的微生态治疗是否需要改变特定肠道菌种的相对含量，如史氏甲烷短杆菌。(9)是否可以通过甲烷呼气试验等方法评估肠道微生态干预的效果。
四、慢性便秘患者肠道微生态干预的建议
综上所述，干预便秘患者的肠道菌群有可能有助于便秘症状的改善。因此，我们对慢性便秘患者使用益生菌治疗提出以下建议：(1)在适应证选择方面，FC患者可以试用微生态制剂进行干预。对部分泻剂依赖的患者推荐使用微生态制剂治疗，有可能改善患者排便次数。对就诊时存在报警症状的患者，应行结肠镜检查等排除器质性病变。如果怀疑患者可能有肠梗阻，则应该慎用益生菌等微生态制剂。
(2)临床医生应该针对不同患者的个体差异，有策略地使用微生态制剂干预患者的肠道菌群。尝试使用微生态制剂的患者，微生态制剂至少使用1个月。对于微生态制剂有效的患者可以继续治疗。在有条件的地方可以通过非培养方法检测肠道菌群，为益生菌的选择提供参考。
对正在使用抗生素治疗的患者，应该在停用抗生素后再干预肠道菌群。(3)益生菌等微生态制剂相对安全，但在使用过程中仍需注意避免不良反应和病情加重。避免对存在重要脏器功能障碍、胰腺炎和免疫功能异常的患者使用益生菌。在有充足的证据前，不推荐使用粪便移植的方法干预功能性胃肠病患者的肠道菌群。益生菌有可能加重部分IBS患者的腹痛症状。
总之，慢性便秘患者存在肠道菌群数量和功能上的改变，微生态制剂可能有助于改善便秘症状，但目前临床证据不足，具体应用中仍存在诸多具体问题需要研究解决。临床医师可以根据患者具体情况试用微生态制剂，并根据患者对治疗的反应适当调整治疗方案。
文章摘自《中华医学杂志》2014生7月22日第94卷第28期p2232-2233
文章作者: 李铭 李延青