非甾体抗炎药相关胃病的预防与治疗
2014-11-01 15:23:07   来源：   作者：  评论：0 点击：

2014-10-22 09:06 来源：丁香园

非甾体抗炎药（NSAIDs ，Nonsteroidal anti-inflammatory drugs）是世界上最常用的药物之一。虽然几乎所有的口服非甾体类抗炎药以及COX-2（cyclooxygenase-2）抑制剂都具有止痛和消炎作用，但是不同药物在胃肠道反应、心血管疾病、肝肾毒性方面仍存在明显不同，因此在选择止痛消炎药的时候我们需要考虑不同药物的潜在风险。
非甾体抗炎药会出现许多上消化道会不良反应及并发症，包括：上腹部疼痛、消化不良、严重的溃疡穿孔和消化道出血。因此对于服用非甾体抗炎的患者需要采取不同的策略来预防上消化道并发症。
主要的方法包括：1）针对患者的不同危险因素选择合适的非甾体抗炎药；2）添加最佳的胃肠道保护药；3）如果有必要，检验并治疗幽门螺杆菌感染。在服用非甾体抗炎药治疗期间，一旦出现消化道溃疡，无论是否属于复杂性消化道溃疡，均应修复消化道溃疡。因此在本文中，我们重点关注非甾体抗炎药相关胃病的预防和治疗。
预防
预防非甾体抗炎药相关胃病最有效的措施是减少服用非甾体抗炎药，限制非甾体抗炎药的适应症，并选择毒性作用最小的非甾体抗炎药。在开具处方使用非甾体抗炎药时，需要考虑以下三个方面的问题。
1)全面评估患者的危险因素并进行治疗
2)选用最合适的非甾体抗炎药，在最短疗程中使用最低的有效剂量
3)如果有必要，在评估患者风险和选用合适的非甾体抗炎之后加用胃肠道保护药
评估和治疗患者的危险因素
服用非甾体抗炎药时通常会出现消化不良，但是很多胃肠道并发症不一定首先表现为消化不良，因此必需根据既往或现存的危险因素制定非甾体抗炎药胃病的预防策略。根据既往研究，发生非甾体抗炎药胃病的主要危险因素包括：既往消化道溃疡病史（复杂型或简单型）、老年患者、严重的合并疾病（尤其是心血管疾病）、幽门螺旋杆菌感染、同时使用抗血小板、抗凝、皮质类固醇药物或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、服用大剂量的非甾体抗炎以及同时服用两种非甾体抗炎。当服用的非甾体抗炎药剂量等于或大于用于治疗关节炎疼痛的最大剂量时即可被认为剂量过大，如服用双氯芬酸≥150mg/天或萘普生≥1000mg/天。
选择最合适的非甾体抗炎药
根据现有证据，在临床中不同种类非甾体抗炎药发生上消化道并发症的风险并不相同。
非选择性非甾体抗炎药。其发生消化道并发症的风险主要取决于药物剂量、药物释放方式和血浆半衰期。醋氯芬酸、布洛芬、塞来昔布的胃肠道风险最低，罗非昔布、美洛昔康、尼美舒利、舒林酸、双氯芬酸和酮替芬的风险居中，而吲哚美辛、吡罗昔康、阿扎丙宗和酮咯酸的风险最高。
选择性COX-2抑制剂。COX-2抑制剂比非选择性非甾体抑制剂安全，虽然COX-1抑制并不是参与胃肠道损伤的唯一机制。塞来昔布和非选择性非甾体抗炎药胃肠道并发症的发生率具有显著差异。选用COX-2抑制剂可以显著降低胃肠道并发症的风险，服用COX-2抑制剂的患者更少发生上消化道溃疡。
新的非甾体抗炎药（一氧化氮供体型非甾体抗炎药和硫化氢供体型非甾体抗炎药，NO-releasing NSAIDs and the H2S-releasing NSAIDs)）。一氧化氮（NO）和硫化氢（H2S）是有效的血管扩张剂，可以抑制前列腺素的产生，保护消化道粘膜的完整性。萘普西诺是目前唯一的一氧化氮供体型非甾体抗炎药，并已进入临床实验。和萘普生相比，消化道不良反应略有减少。但是由于缺少足够的临床结果和副反应评估，萘普西诺在欧洲和美国尚未被批准进入商业化阶段。目前，对于硫化氢供体型非甾体抗炎药正在进行临床前的实验研究和早期的临床研究。
胃肠道保护治疗
联合治疗和抑制胃酸分泌是常用的保护胃肠道的方法。
H2受体拮抗剂。H2受体拮抗剂对胃肠道的保护作用受到怀疑，其标准剂量虽然可以预防十二指肠溃疡，但并不足以有效预防胃溃疡。
米索前列醇。和安慰剂相比，米索前列醇可以减少与非甾体抗炎药相关的胃肠道溃疡并发症。标准剂量的米索前列醇预防胃肠道溃疡的作用不仅等同于质子泵抑制剂（PPIs）而且要比H2受体拮抗剂更为有效。但是服用米索前列醇患者腹泻、恶性、腹痛的不良反应较多，耐受性较差。经批准的米索前列醇使用剂量为每次200μg每日4次，较低的剂量（每天400-600μg）也能起到胃肠道保护作用，而且副反应减少。
质子泵抑制剂（PPIs）。其预防作用和米索前列醇一样有效而且患者耐受性较好。质子泵抑制剂可以降低服用非甾体抗炎药患者的消化性溃疡并发症风险，安全有效。
联合性使用选择性COX-2抑制剂和质子泵抑制剂。
联合用药主要适用于存在极高胃肠道并发症风险的患者。
非甾体抗炎药的心血管风险
无论患者既往是否存在心血管疾病，服用非选择性非甾体抗炎药或COX-2抑制剂均会增加心血管疾病发病风险，在非甾体抗炎药中，萘普生对心血管疾病的风险最低。表1总结了最常见的非甾体抗炎药物的临床风险级别。
表1 基于随机对照试验和流行病学研究结果得出的非甾体抗炎药的常见不良反应风险
NSAID上GI风险心血管风险和ASA的交互作用和ACO的交互作用
阿司匹林中中有有
双氯芬酸中中-高无有
萘普生高无是是
塞来昔布低中无不确定
表格来源于： Lanas A et al. Gastroenterol Hepatol. 2014;37:107–27
ASA 阿司匹林, ACO抗凝药, GI 消化道l, NSAID 非甾体抗炎药



表2 根据胃肠道和心血管风险情况不同的预防非甾体抗炎药胃病的药物方案

胃肠道风险
低中高
心血管疾病风险低或中ns-NASIDns-NASID+PPI
单纯使用COX-2抑制剂COX-2抑制剂+PPI
高或极高萘普生萘普生+PPIa避免使用NASID
表格来源于： Lanza Fl et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:728–38
COX环氧酶 NSAID 非甾体抗炎药 ns-NSAID非选择性非甾体抗炎药 PPI 质子泵抑制剂 SCORE：心血管手术危险因素评分系统
心血管疾病低-中风险：按照SCORE评分系统评估患者10年内心血管死亡风险小于5%；心血管疾病高风险：按照SCORE评分系统评估患者10年内心血管死亡风险在5%-10%之间；
心血管疾病极高风险：患者既往曾有心血管疾病事件、糖尿病并靶器官受损（如肾）、中重度慢性肾病按照SCORE评分系统评估患者10年内心血管死亡风险大于等于10%。
胃肠道低风险：没有危险因素。胃肠道中风险：具有1个或2个危险因素，既往没有复杂消化道溃疡病史和大剂量非甾体抗炎药服用史。胃肠道高风险：既往有复杂消化道溃疡病史或存在3个或3个以上危险因素
a：如果该类患者服用阿司匹林也可以考虑使用低剂量的塞来昔布+质子泵抑制剂



非甾体抗炎药相关胃病的治疗

非甾体抗炎药相关消化不良的治疗
服用不同非甾体抗炎药出现消化不良症状时的治疗包括：
1)将非选择性非甾体抗炎药物换成塞来昔布
2)同时服用质子泵抑制剂
3)减少非甾体抗炎药的剂量
对于按照上述方法治疗后症状不减轻的患者可能需要使用上消化道内镜进行检查。
非甾体抗炎药相关胃和十二指肠溃疡的治疗
4.5%的患者在服用传统非甾体抗炎药的第一年出现上消化道溃疡的症状，其中1%会发生消化道溃疡出血。服用非甾体抗炎药是导致出现消化道溃疡出血的一个重要病因，对消化道溃疡出血的影响已经超过幽门螺杆菌感染。因此对消化性溃疡的患者必需进行可靠的治疗并建立长期的预防措施来避免复发。
长期治疗策略
当服用非甾体抗炎药的患者出现与之相关的（复杂或简单）胃溃疡时应停用非甾体抗炎药。如果一定需要消炎止痛治疗，则需使用其他药物替代非甾体抗炎药。对于一定需要使用非甾体抗炎的患者，应使用最安全的联合治疗。当停用非甾体抗炎之后，H2受体拮抗剂几乎可以促进所有患者的胃溃疡愈合。但是对于继续服用非甾体抗炎的患者，H2受体拮抗剂对胃溃疡的愈合作用下降。
对于继续服用非甾体抗炎的患者，质子泵抑制剂治疗胃十二指肠溃疡的作用要优于H2受体拮抗剂和米索前列醇。联合使用COX-2抑制剂和质子泵抑制剂要比单独使用COX-2抑制剂要安全。亚洲的一些随机对照研究表明：随访6个月时，单独使用塞来昔布与联合使用双氯芬酸和质子泵抑制剂在消化道溃疡出血复发率方面并无显著差异。与单独使用塞来昔布相比，服用塞来昔布的同时每天服用两次质子泵抑制剂可以明显降低消化道溃疡出血的发生率。
如果不能停用非甾体抗炎，服用传统非甾体抗炎时加用质子泵抑制剂或单独使用COX-2抑制剂仍有较高的消化道溃疡出血的风险。因此，联合使用质子泵抑制剂和COX-2抑制剂被推荐用于减少溃疡出血的复发率。
幽门螺杆菌感染也是消化道溃疡出血的一个重要危险因素，因此除了根除幽门螺杆菌以外也应同时使用COX-2抑制剂和质子泵抑制剂。
短期治疗策略
服用非甾体抗炎药导致的消化道溃疡和溃疡出血的治疗方法与其他原因导致的溃疡出血一样，包括初期复苏、药物治疗和内镜治疗。近期的一项研究表明，对于溃疡出血的患者不受限制的输血会增加患者的死亡率和溃疡再出血率。输注红细胞的指征应根据患者的基础条件，通常限定于血红蛋白≤7gr/dl。在内窥镜检查治疗后，对于内窥镜检查治疗发现存在较高出血风险的患者建议给予持续静脉输注质子泵抑制剂（8mg/h）72小时。对于风险较低的患者，给予口服质子泵抑制剂就足够了。图1为根据现有证据处理非甾体抗炎药相关消化性溃疡出血的治疗流程。
图1 治疗非甾体抗炎药导致的上消化道出血的内镜检查分类、临床和出院后的治疗方案