克罗恩病并发结直肠癌的研究进展
2014-11-01 15:18:53   来源：   作者：  评论：0 点击：

克罗恩病是一种主要累及消化道反复发作的系统性炎症性疾病，属于炎症性肠病的范畴。克罗恩病并不是一种罕见疾病，北美和欧洲等西方国家发病率较高，而最近的研究结果显示该病在亚洲地区的发病率和患病率亦急剧上升。结直肠癌是克罗恩病严重并发症之一，克罗恩病患者结直肠癌的发病率比普通人群高2-3倍。
克罗恩病正逐渐引起国内医学专家的重视，其癌变的风险，也正逐渐得到研究者的关注。因此，分析克罗恩病并发结直肠癌风险，探索其癌变机制，加强克罗恩病患者的癌症筛查与监测，对降低克罗恩病患者的结直肠癌病死率具有重要意义。本文就克罗恩病的癌变机制以及国内外学者对克罗恩病癌变预防与筛查研究进展进行了综述。
1 克罗恩病并发结直肠癌的流行病学
1.1流行特点
19世纪60年代以前，克罗恩病并未被认为具有并发结直肠癌的风险，只有少量病例报道中提出，在克罗恩病患者中需警惕结直肠癌的可能。直到1973年，Mayo诊所在《New England Journal of Medi-cine》首次发表了相关的流行病学研究，提出克罗恩病患者肠道恶性肿瘤的相对危险度较普通人群高15-20倍。此后，克罗恩病的癌症倾向逐渐受到关注。
Gyde等的研究结果显示：克罗恩病患者结直肠癌发病率是普通人群的4倍。日本的1项研究结果也证实克罗恩病患者结直肠癌发病率是普通人群的5.8倍。而加拿大的1项研究结果显示：克罗恩病患者并发结肠癌的风险比率是普通人群的2.6倍。
最新的1项Meta分析纳入了1956年至2008年的20项临床研究，综合分析40 547例患者的长期随访结果表明：克罗恩病患者发生结肠癌的平均年龄比普通人群提前20年，其发病相对危险度为正常同龄人群的2-3倍。总之，克罗恩病与结直肠癌发病风险的增高相关，可作为结直肠癌的危险因素之一。
1.2 克罗恩病并发结直肠癌的危险因素
影响克罗恩病并发结直肠癌的危险因素主要有以下几个方面。(1)年龄：排除病程持续时间的影响，克罗恩病确诊的年龄越早，结直肠癌发病率越高，尤其在合并广泛结肠病变时，其发生癌变的危险度明显升高。
(2)病程：丹麦的1项流行病学调查结果发现克罗恩病患者随访5.5年后，其结肠癌的发病率并未高于普通人群，但是随访时间超过10年，其结肠癌的发病率为普通人群的4.8倍，期间未接受手术治疗患者患结肠癌的相对危险度为8．3。
(3)病变累及范围：全结肠受累的炎症性肠病患者结直肠癌发病年龄比左半结肠受累患者提前10年。
(4)地区：在北美和英国克罗恩病患者小肠癌、结直肠癌发病率较北欧人群高，这种地区性差异可能与遗传、环境、饮食和医疗条件等有关。
(5)家族史：具有结直肠癌阳性家族史的炎症性肠病患者结直肠癌发病率是一般炎症性肠病患者的2倍。
2克罗恩病并发结直肠癌的机制
对于炎症性肠病患者，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，结直肠癌的发生概率均显著高于普通人群。虽然克罗恩病增加结直肠癌发病风险的机制目前尚未完全阐明，但当前主流观点认为，病变累及部位的长期慢性炎症反应是癌变的关键。
2.1 TNF-α
近年来肿瘤相关性炎症的研究结果表明：细胞因子的紊乱在恶性肿瘤的发生与发展中起着关键作用。克罗恩病患者受累的肠道内存在细胞因子的表达失衡，而这可能与结直肠癌的发生有关。TNF-α是一种重要的促炎因子，克罗恩病患者血液和结肠黏膜中TNF-α水平显著高于普通人群，而临床上将抗TNF-α应用于克罗恩病的治疗已取得显著疗效，这提示TNF-α参与了克罗恩病病程发展。
为研究TNF-α的显著升高是否参与了克罗恩病进展为结直肠癌的病理过程，研究者进行了大量基础医学研究，其结果证实：阻断TNF-α可以抑制实验动物结肠肿瘤的形成。葡聚糖硫酸钠( dextran sulfate sodium，DSS)诱导的自发性结肠炎模型是当前克罗恩病基础研究的经典模型，而氧化偶氮甲烷( azoxymethane，AOM)可诱导小鼠结直肠肿瘤的形成。
基于这一模型的研究结果表明：TNF受体(TNF-Rp55)敲除鼠在给予DSS和AOM后，形成的结肠肿瘤数量少于野生型小鼠，大小也显著小于野生型小鼠；而野生型小鼠接受抗TNF-α抗体干预后，再次给予上述制剂诱导，结肠肿瘤数量少于未接受干预的野生型小鼠，大小也显著小于未接受干预的野生型小鼠。
为进一步探讨TNF-α在此过程中的具体作用机制，Onizawa等对AOM-DSS小鼠给予抗TNF-α抗体MP6 -XT22后发现，接受抗体的小鼠结肠肿瘤数量减少、肿瘤直径缩小；同时其研究结果亦证实DSS可激活核转录因子KB( nuclear factor-KB，NF-KB)信号通路，但MP6-XT22可抑制该信号通路的激活。
而Greten等的研究结果表明：NF-KB信号通路与结直肠癌发生和进展密切相关，敲除NF-K信号通路的关键蛋白IKKβ的小鼠再给予AOM-DSS诱导，小鼠结肠肿瘤的形成被显著抑制。综合上述研究结果表明：TNF-α促进了克罗恩病向结直肠癌的发展，且其作用机制可能与NF-KB信号通路的激活有关。
2.2 IL-6
IL-6在克罗恩病中的作用也逐渐受到关注。早在1991年相关报道即指出，克罗恩病与溃疡性结肠炎及正常对照组患者比较，其外周静脉血和肠系膜静脉血中的IL-6浓度显著上升，提示其可能参与了克罗恩病病程的进展。此外，新近研究结果表明：IL-6也可能参与了克罗恩病发展为结直肠癌的过程。
Grivennikov等采用AOM-DSS诱导IL-6敲除小鼠，Matsumoto等采用可溶性IL-6受体阻断IL-6与细胞膜表面受体的正常结合，上述两项研究结果均显示结肠肿瘤的形成受到显著抑制。IL-6家族与受体结合后能使下游STAT3蛋白磷酸化，从而激活STAT3信号通路；IL-6敲除组小鼠STAT3磷酸化表达水平受到显著抑制，而采用IL-6干预后的野生型小鼠组织中STAT3磷酸化水平表达显著增加，证实IL-6与STAT3信号通路的激活密切相关。
为了进一步证实STAT3信号通路在克罗恩病发展为结直肠癌过程中的关键作用，Matsumoto等选择性敲除了小鼠肠上皮细胞内的STAT3基因，后给予AOM-DSS干预，小鼠几乎不发生结肠肿瘤。上述研究结果提示：IL-6参与了克罗恩病进展为结直肠癌的病理过程，其可能作用机制与其激活STAT3有关。
2.3氧化应激
炎症性肠病作为一种慢性的炎症性疾病，其局部活化、浸润的巨噬细胞和中性粒细胞能释放活性氧簇( reactive oxygen species，ROS)、活性氮簇(reac-tive nitrogen species，RNS)，因而炎症性肠病被认为是一种“自由基超载”的疾病。上述病理指标在克罗恩病患者中的表达也显著升高，且与病情呈正相关。
克罗恩病中的氧化应激反应可能对结直肠癌的形成具有促进作用。氧化应激可激活免疫细胞和结肠黏膜上皮细胞的NF-KB信号通路，继而引起上述TNF-a、IL-6等细胞因子的释放；同时ROS和RNS可直接诱导结肠上皮细胞基因突变，导致克罗恩病发展为结肠癌。
Souici等在体外实验中证实，ROS和NO供体DEA/NO可诱导上皮细胞系中p53基因第248号密码子点突变，而该基因的突变是诱发结直肠癌等多种肿瘤的重要原因。
自由基还可以通过表观遗传修饰作用影响基因的表达。Zhang等证实：ROS干预体外培养的结直肠癌上皮细胞系后，可诱导细胞中DNA甲基转移酶水平上升，进而引起抑癌基因CDX1启动子区甲基化，最终导致CDX1基因沉默；而给予DNA甲基化抑制剂后上述反应得到逆转。因此，Zhang等认为：ROS能使抑癌基因CDX1发生启动子区甲基化，从而诱发结直肠癌的形成。
2.4 肠道微生态与Toll样受体(Toll like receptor，TLR)
与机体内其他组织器官不同，结肠管腔侧含有大量细菌，构成独特的肠道微生态。在维持肠道微生态动态平衡的过程中，TLR起着不可或缺的作用。而肿瘤相关研究亦证实TLR对肿瘤具有双重作用，既能增强机体的肿瘤免疫，又能促进肿瘤的进展。近年来TLR也成为克罗恩病进展为结直肠癌研究的热点。
TLR有多种亚型，其中在普通人群结肠上皮主要表达TLR3和TLR5，而TLR2和TLR4几乎无法测得。但是，在克罗恩病患者结肠的上皮细胞核固有层巨噬细胞中，TLR4的表达显著升高，这提示TLR4可能参与了克罗恩病的病程进展。
研究结果表明：TLR4与其配体细菌脂多糖结合后，其胞内区段将募集衔接分子MyD88，继而激活一系列下游蛋白，产生相应的生物学效应，如NF-KB等信号通路的激活、上皮细胞的增殖、环氧合酶2的合成与释放等，而环氧合酶2又可引起细胞的转化、抑制凋亡并促进血管生成。Huang等的研究结果也证实：阻断结肠癌细胞中的TRL4信号通路可以延缓肿瘤的生长。
3克罗恩病并发结直肠癌的预防
3.1结肠镜监测
对克罗恩病患者进行结肠镜监测可早期发现病变，预防结直肠癌的发生。目前制订的相关慢性结肠炎指南列出了结直肠癌的筛查与监测方案，并声明该指南同时适用于克罗恩病和溃疡性结肠炎。方案包括：炎症性肠病缓解期以及炎症性肠病确诊8-10年后，应行结肠镜筛查；仅左半结肠受累患者可放宽至10-15年；原发性硬化性胆管炎患者，应每年行结肠镜检查。
结肠镜监测应按每隔10 cm肠段分别于4个象限采集活组织标本，并在可疑部位进行额外取材。随病程延长结直肠癌的发病风险增加，结肠镜筛查的间隔时间应逐渐缩短。首次结肠镜检结果阴性的患者应在1-2年内进行复查，连续两次检查结果阴性后筛查间隔可放宽至1-3年，直至确诊克罗恩病达20年后，恢复1-2年的复查间隔。
3.2化学药物预防
基于目前对克罗恩病发病机制的认识，以及炎症致癌这一共识，用抗炎药物预防或延缓克罗恩病进展为结直肠癌的病理过程，这些思考无疑为克罗恩病患者并发结直肠癌的防治提供了一种新的思路。
5-ASA是治疗克罗恩病的一线抗炎药物，该药的安全性和患者耐受性已得到证实。5-ASA有抑制炎症的作用，从而有望延缓克罗恩病进展为结直肠癌的病理过程。Terdiman等的研究结果显示：随着5-ASA处方量的增加，炎症性肠病并发结直肠癌有减少的趋势。但这是否与5-ASA的抗炎作用有关，仍有待进一步研究，而5-ASA预防癌症的确切作用至今仍饱受争议。
英夫利西单抗是TNF-α的单克隆抗体，是治疗克罗恩病的新型药物。而目前一系列临床研究结果表明：该药有可能降低克罗恩病患者的结直肠癌风险。Biancone等对808例克罗恩病患者进行了5年随访，结果表明：未服用英夫利西单抗的404例患者中3例进展为结直肠癌，而服用英夫利西单抗404例患者中无一例并发结直肠癌。
为了探究服用英夫利西单抗的长期安全性，该研究团队对上述患者继续随访4年后，发现两组均未出现新发结直肠癌患者。Fidder等的研究结果同样发现：未服用英夫利西单抗的666例患者中出现结直肠癌8例，而服用英夫利西单抗的734例中无新发结直肠癌患者。
总而言之，克罗恩病患者属于结直肠癌高危人群。虽然克罗恩病进展为结直肠癌的具体机制尚无定论，但目前相关研究结果证实受累肠道的慢性炎症反应是癌变的关键因素。因此，在临床工作中应注意对克罗恩病患者进行结直肠癌筛查，以求减少该并发症的发生，而对各类经典药物的进一步认识以及新型药物的问世，无疑为解决这一难题带来了新的希望。
文章摘自《中华消化外科杂志》2014年8月第13卷第8期p662-664
文章作者：徐骁盟 任建安