DNA 研究将扩增片段大小与疾病严重程度相关联
2013-10-05 22:51:23   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

背景

第 9 号染色体 72 号开放阅读框 (C9ORF72) 中的六核苷酸重复扩增是额颞叶痴呆 (FTD) 和运动神经元疾病 (MND) 目前已知的最常见的遗传学原因。 我们评估了扩增片段大小是否与疾病的严重程度或表型相关。

方法

我们在由患有 FTD 或 MND 、共患两种疾病以及无临床表型的个人组成的队列中，进行了一项横断面 Southern 杂交特征研究 (Xpansize-72)。 所有参与者在 C9ORF72 中都存在 GGGGCC 重复扩增，并具备来自额叶皮层、小脑或血液的一或多例高质量 DNA 样本。 我们使用 Southern 杂交技术和光密度法估计了含量最丰富的扩增种类中的重复片段大小。 我们使用 Wilcoxon 秩和检验 (Wilcoxon rank-sum test) 和 Wilcoxon 符号秩检验 (Wilcoxon signed rank test) 比较了不同组织之间重复片段的大小，并使用 Kruskal-Wallis 秩和检验比较了不同疾病亚组之间重复片段的大小。 我们使用 Spearman 相关性检验评估了重复片段大小与发病年龄以及样本采集年龄之间的相关性，并使用 Cox 比例风险回归模型评估了重复片段大小与发病后生存期之间的相关性。

结果

我们纳入了 84 名带有 C9ORF72 扩增的个人：35 人患有 FTD，16 人患有 FTD 和 MND，30 人患有 MND，三人无临床表型。 我们着重分析了三个主要的组织亚组：额叶皮层（来自 41 名患者 [21 人患有 FTD，11 人患有 FTD 和 MND，九人患有 MND]）、小脑（来自 40 名患者 [20 人患有 FTD，12 人患有 FTD 和 MND，八人患有 MND）及血液（来自 47 名患者 [15 人患有 FTD，九人患有 FTD 和 MND，23 人患有 MND] 以及三名无临床表型的携带者）。 小脑中的重复片段长度（中位长度为 12·3 kb [约 1667 个重复单位]，IQR [四分位距] 11·1—14·3）小于额叶皮层（33·8 kb [约 5250 个重复单位，23·5—44·9；p<0·0001）和血液（18·6 kb [约 2717 个重复单位]，13·9—28·1；p=0·0002）。 我们发现，在这些组织中，不同的疾病亚组之间重复片段长度无差异（小脑 p=0·96，额叶皮层 p=0·27，血液 p=0·10）。 在 FTD 患者的额叶皮层中，重复长度与发病年龄 (r=0·63; p=0·003) 和样本采集年龄 (r=0·58; p=0·006) 相关；但我们在来自小脑或血液的样本中并未检出这种相关性。 在评估整个队列的小脑样本时，在扩增片段长度大于 1467 个重复单位（重复长度的第 25 个百分位数）的组中，发病后生存期为 4·8 (IQR 3·0—7·4) 年，相比之下，在扩增片段较小的组中为 7·4 (6·3—10·9) 年（HR [危险比] 3·27，95% CI 1·34—7·95；p=0·009）。

结果解读

我们发现，小脑、额叶皮质和血液样本中重复片段的大小存在重大差异，且小脑中较长的重复片段与较短的生存期相关。 我们的研究结果表明，扩增片段的大小确可影响疾病的严重程度，如果该结果可在其他队列中得到重复，将可能用于相关的遗传咨询。 

Van Blitterswijk M, Dejesus-Hernandez M, Niemantsverdriet E, et al. Association between repeat sizes and clinical and pathological characteristics in carriers of C9ORF72 repeat expansions (Xpansize-772): a cross-sectional cohort study. Lancet Neurol. 2013;12:978-88.