干细胞治疗的追梦者
2012-09-24 08:40:10 来源：37度医学网 作者： 评论：0 点击：
ACT公司已经获得FDA的批准，正在进行人类胚胎干细胞临床实验。在过去十年中的大多数时候，这家公司都处在濒临破产的边缘，它能让胚胎干细胞治疗成为现实么？
当罗伯特·兰扎（Robert Lanza）听到这个消息时，他想：“这下我们真的被放在聚光灯下了！”兰扎是美国先进细胞技术公司（Advanced Cell Technology，以下简称ACT公司）的首席科学家。这家生物技术公司已经在竞争对手——杰龙公司的阴影下运营了一年多。杰龙公司比ACT公司规模 更大，资金更雄厚，是第一家通过美国食品及药品管理局（FDA）批准、继续人类胚胎干细胞临床实验的公司。ACT公司是第二家。但在2011年11月，杰 龙公司宣布停止实验，将重点转到癌症药物上。消息一宣布，兰扎就感到，胚胎干细胞临床实验的重任落到了自己的肩头。
兰扎和他的公司曾多次成为媒体关注的焦点，但关注并不总是让人开心。从上世纪末起，ACT公司就得了个“背叛者”的名声，被指责为了谋取关 注和金钱过度夸大研究结果。批评家称，ACT公司高调、具有争议的通告已经不止一次伤害这个领域，譬如在2001年声称要克隆人类胚胎。ACT公司的行 动，加上干细胞研究本身的高度政治敏感性，让投资者退缩了，使得这家公司在过去十年中大多数时候都处在濒临破产的边缘。
但这家争强好胜的生物技术公司不甘心放弃，一定程度上也是因为兰扎的顽固性格。ACT公司正在进行早期临床实验，把由人类胚胎干细胞分化而来的视网膜细胞植入患者眼睛，用以治疗某些类型的失明。实验的目的，是看这种疗法是否安全。
兰扎说，这一次，他要做正确的事：把一些重要成果转化为疾病疗法，在需要严格同行评议的权威期刊上发表结果，并与高水平的科学家及临床中心共同开展实验。兰扎说，“我们现在是一家与众不同的公司”。
不是每个人都信服。尽管实验获得了一些可喜的结果，但要让胚胎干细胞疗法获得批准，用于更广的医疗领域，ACT公司依然面临很多困难。而 且，一些干细胞专家对ACT公司的转变也持怀疑态度，美国宾夕法尼亚大学的生物伦理学家亚瑟·卡普兰（Arthur Caplan）说：“你真的能信赖一家有不良记录的公司么？”
临床实验的结果不止关乎兰扎一个人的命运。随着杰龙公司的退出，ACT公司的成败对于干细胞研究领域至关重要，因为这个领域急须证明，自己 值得投入更多的研究基金。美国斯坦福大学干细胞和社会项目的负责人克里斯托弗· 托马斯· 斯科特（Christopher Thomas Scott）说：“如果临床实验能得出积极的结果，就可能从根本上扭转局面。”
坎坷童年
1998 ACT公司的科学家宣布，成功培育出转基因克隆奶牛。
ACT公司成立于上世纪90年代中期，开始只是“鸟类农场”公司下属的一个动物克隆部门。1998年，杰龙公司创始人迈克尔·韦斯特 （Michael West）成为ACT公司总裁，他迅速转变了研究重点。当时，人类胚胎干细胞刚被分离出来，对于这种细胞在再生医学上的巨大潜力，研究人员都感到兴奋不 已。
但很多人担心，患者的免疫系统会排斥由不相关的干细胞分化出的细胞。为了解决这一问题，韦斯特提出了“治疗性克隆”——从患者的细胞中取出细胞核，将它转入卵细胞，从而生成克隆胚胎，然后从这个胚胎中提取与患者匹配的干细胞系。
1999年，韦斯特利用在杰龙公司赚的钱，买下了ACT公司。兰扎是韦斯特聘请的首批员工之一——此前他是一名医生，有20年学术研究及器官和细胞移植经验。ACT公司的团队很快就开始尝试，希望使治疗性克隆成为现实。
就算在2001年秋季之前，你都没听说过人类克隆或ACT公司，那也肯定不会错过该公司在2001年11月25日的那场宣传。韦斯特出现在 全美政治脱口秀电视节目“与媒体见面”中，讨论当天发表的一篇学术文章——其中，ACT公司的科学家描述了他们对人类胚胎的首次克隆。“我们认为，我们已 经朝着一个新的医学领域迈出了艰难的第一步，”韦斯特说。
接下来的几天内，韦斯特接连在其他几个新闻节目中露面。美国有线电视新闻网络（CNN）和《美国新闻与世界报道》（US News and World Reports）称，这是一项突破性的研究进展。《科学美国人》也有一篇报道说，韦斯特和他的团队在为“医学新时代的黎明”的到来而欢呼。
在那篇发表于在线杂志《电子生物医学》（e-biomed，现已停刊）的文章中，韦斯特、兰扎及其同事表明，他们可以从人类卵细胞中取出细 胞核，移植到一个完整的成人卵巢细胞中，进而产生一个分裂成6个细胞的胚胎。不过，这个胚胎随后会停止生长，远没有达到可以提取干细胞所需的、大约包含 100个细胞的囊胚阶段。
这项工作很快成了政治热点。那年夏天，美国总统布什批准了一笔用于人类胚胎干细胞研究的经费，但只准用于已经建立的几个细胞系。布什还表示，坚决反对任何形式的人类克隆。美国国会通过了一条禁止人类克隆的法案，这使得对治疗性克隆抱有希望的科学家懊恼不已。
ACT公司发布的结果让很多人担心，科学家会以繁殖为目的克隆人类，进而人们把繁殖性克隆和人类胚胎干细胞研究混为一谈。“这个结果让批评 家找到了充分的理由，他们坚持认为，如果政府资助干细胞研究，那么人类繁殖克隆也会得到经费支持，”卡普兰说，“这给干细胞研究带来了巨大的负面影响，并 持续了许多年”。
与此同时，科学家也对这项研究不理不睬。美国波士顿儿童医院的干细胞专家乔治·戴利（George Daley）说，ACT公司的团队对人类的发育过程并没有新的认识。“我当时不能为ACT辩护的原因是，他们的做法根本没有效果。他们只是为了博取关注， 而不是为了科学。”
那篇文章的第一作者乔斯·西伯利（Jose Cibelli）于2002年离开ACT公司，去密歇根州立大学任职。他说，他本来想等胚胎培养到囊胚阶段再发表文章，但有传言说其他几个研究组也在做同 样的研究，由于担心被别人抢先，只得仓促发表（实际上，到2011年10月，科学家才从克隆得到的人类胚胎中提取出干细胞，而且这些干细胞有三套染色体， 而不是两套）。
韦斯特说，为了提高透明度，他提前发表了文章。“我们的原则是，不隐藏我们研究的内容和目的，我们希望做到诚实、准确和公开”。
然而，提前宣布结果对公司造成了伤害。克隆胚胎的新闻公布时，ACT公司正在寻求一轮必要的风险融资。当年在安圣姆风险投资公司、本来会成 为该轮融资主要投资人的克雷格·邦菲里奥（Greg Bonfiglio）说，负面意见和干细胞研究相关政策的不确定性导致ACT融资失败。
艰难度日
2001 在媒体的大规模造势下，ACT公司公布了以培养干细胞为目的而进行的人类胚胎克隆研究。
融资失败使ACT公司的财务状况不断恶化，经过近10年才恢复。与此同时，杰龙公司的研究人员成功利用人类胚胎干细胞诱导出了神经元，开始研发用于修复脊髓损伤的新技术。当时，胚胎干细胞的这一潜在应用受到大力吹捧，而ACT公司基本被人们淡忘。
目前，兰扎是ACT公司任职时间最长的员工。他说，在斯托顿小镇，和公司一起度过的那段“艰难童年”使他变得更坚强。
与波士顿的大多数学者不同，兰扎有该地区特有的口音——会漏掉“R”，最明显的是，当他谈到主要研究目标之一——斯特格病 （Stargardt's disease，会令患者视觉终生严重受损）时，他会说成“Stahgahdt”。斯特格病是ACT公司的临床实验要治疗的两种退行性失明症之一，另一种 是“干”性年龄相关性黄斑变性，这是年龄相关性失明最常见的病因。这两种疾病都是视网膜细胞死亡所致。兰扎猜测，向患者眼中移植由干细胞分化而来的视网膜 细胞，可以减缓甚至中断视网膜细胞的死亡过程。
当年的风险融资失败后，韦斯特通过出售ACT公司的动物克隆部门来获取资金。然而到了2004年，资金再次告急。不过，兰扎和韦斯特此前刚 聘请了伊琳娜· 克利曼斯卡亚（Irina Klimanskaya），她是哈佛大学的一名研究人员，曾帮助哈佛大学建立首批人类胚胎干细胞系，而且她善于利用有限的资源开展工作。在ACT公司，她 开始优化把胚胎干细胞分化成视网膜色素上皮细胞（RPE细胞）的流程。在斯特格病和“干”性年龄相关性黄斑变性患者中，RPE细胞都消失了。
杰龙公司对阻止视力下降没有兴趣，他们的目标是扭转瘫痪。不过，一些专家认为，ACT公司把研究重点放在眼睛上，可能是一个明智的决定。
美国斯格本斯眼科研究所的迈克尔·扬（Michael Young）说，“对于开展干细胞疗法的实验来说，眼睛是一个理想选择”。外科医生已经可以把细胞直接注射到眼睛里，而且只须观察，就可以监测视网膜的变 化。与身体其他部分相比，眼睛与免疫系统的关系不那么紧密，有助于降低细胞排异反应的风险。
此外，移植的RPE细胞不像其他类型的视网膜细胞，它们不需要与神经元形成突触或连接。“如果细胞疗法可以治疗眼睛问题，那肯定是从RPE细胞开始，”华盛顿大学的神经生物学家托马斯·雷（Thomas Reh）说。
2004年，兰扎和他的团队准备在动物身上测试RPE细胞，但由于缺乏资金，计划搁浅。细胞在冷库中呆了近一年。同时，公司的电话被掐断，实验室的基本用品的采购也越来越难，只有寥寥无几的骨干成员还留在公司，他们每个星期都担心拿不到薪水。
有些人走了，但克利曼斯卡亚留了下来。“我相信公司，相信干细胞技术，相信我自己的技能，”她说，“我为什么要辞职？”
2004年年底，公司陷入绝境，韦斯特同意让公司上市，以获得新的资金来源。但首次公开募股（IPO）所需的法律、审计和市场营销费用，远 远超出ACT公司的承受能力。2005年初，ACT公司另辟蹊径，并购“双月克奇纳神”公司（Two Moons Kachinas），那是犹他州一家不起眼的、销售美国本土玩具娃娃的公司。ACT公司借壳上市成功，上市成本比IPO便宜很多，不过由此筹得的800万 美元带有许多附加条件。
作为交易的一部分，投资者要求公司任命新总裁。“当时，ACT公司的问题根本不是科研团队的质量，”撮合这桩交易的邦菲里奥说，“他们缺的 是商业经验”。新总裁威廉·卡德维尔（William Caldwell）有30多年银行、运输和电信行业的经验，但从未涉足生物技术行业。
涅重生
2006 ACT公司的科学家证明，可以从胚胎中提取干细胞而不损伤胚胎。
有了资金注入，ACT公司开始大量招聘员工。韦斯特成为公司董事长和首席科学家，他到加利福尼亚州招募了一些研究人员，希望建立一个实验室，以便从加利福尼亚再生医学研究所得到资助——那里有政府资助、用于干细胞研究的30亿美金。
同时，兰扎在马萨诸塞州创建团队，推进大鼠RPE细胞移植研究。2006年，积极的成果开始显现。ACT公司在加利福尼亚阿拉美达开设新总部——一个占地1 400平方米的科研基地，其中有一个实验室，能根据人体实验所要求的严格标准进行细胞培养。
形势一片乐观之时，ACT公司又当众摔了一跤。2006年8月，兰扎等人在《自然》杂志上发表了一篇论文，表明可以从8～10个细胞的人类胚胎中提取一个细胞，培养成干细胞。兰扎想要证明的是，在不破坏胚胎的前提下，也可以获得干细胞，从而避开伦理问题。
事实上，实验中的胚胎被破坏了，但在论文原稿、相关新闻报道以及兰扎的一些记者采访中，这一点并没有被明确说明。尽管《自然》随后发表了两篇澄清文章，但许多新闻机构已经报道了胚胎完好。当真相公开后，评论家们猛烈抨击。
反对者认为，这是ACT公司企图误导公众；科学家也认为，这一方法并不可行，而且存在伦理问题。戴利说，对胚胎进行活检很危险，这会导致部分胚胎死亡。
兰扎说，《自然》杂志上发表的文章只是为了证明原理，公司将尽快完善技术，使胚胎存活。但这一插曲加深了公众对ACT公司的成见，认为这是 该公司为了拉升股价而炒作。如果这是蓄意行为，效果将是短暂的。在消息公布当天，ACT公司的股价从0.42美元飙升到1.83美元，但在随后几个星期或 几个月内，股价必将回落。
无法从传统渠道筹集到足够的资金，卡德维尔只好采取最后一招。ACT公司向投资者借入现金，然后每月用股份偿还——以前一个月的最低股价为 准。由于股价下跌，ACT公司不得不派发越来越多的股份，而这使得股价进一步下跌。在2005年到2010年间，卡德维尔完成了几轮这样的“死亡螺旋融 资”，来维持兰扎的RPE研究，公司的负债越来越多。
2007年，韦斯特称，跟卡德维尔合不来，离开了ACT公司，去带领另一家公司开发用于胚胎干细胞研究的产品。2008年，由于一直未能获 得加利福尼亚再生医学研究所的资助，ACT公司关闭了位于阿兰美达的研究基地，但卡德维尔留在洛杉矶。到2008年股市崩盘时，ACT公司的股价已经下跌 到几美分。卡德维尔失去了所有管理人员，整个RPE研发团队也离开了。
尽管如此，兰扎仍然坚信，RPE治疗是公司赖以生存的关键。更重要的是，卡德维尔在该项目上的投入深深感动了兰扎。“他对科学充满激情，这 很重要，”兰扎说，“他是我真正的合作伙伴”。2009年全年，他俩不知疲倦地为重建公司而努力。卡德维尔艰难地筹措资金，以便兰扎及其团队可以继续进行 研究，为FDA批准临床实验奠定基础。“我们知道，我们只有这一个机会，”兰扎说。
2010年11月，当收到FDA批准进行临床实验的传真时，整个办公室一片欢呼。“我们重生了，”兰扎说，“我们等了好久”。
但是，他们根本没时间庆祝。在开展临床实验之前，ACT团队还须获得医疗机构的同意。
通常，兰扎每天早晨的工作，都是从回复卡德维尔的一大堆电子邮件开始，后者经常在洛杉矶工作到深夜。因此，2010年12月14日上午，当 兰扎发现他的收件箱没有新邮件时，他非常担心。那天下午，卡德维尔的妻子打来电话，过去6年中一直维持ACT公司运转的那个男人意外去世了，终年63岁。 现在，说起卡德维尔的去世时，兰扎会非常激动，几乎无法继续谈话。他说，“就像失去了父亲”。
该公司又一次进入惨淡时期。不过，自2007年就已经加入ACT公司董事会的投资银行家加里·拉宾（Gary Rabin）担任了临时总裁。两周之内，他就从卡德维尔一直在拉拢的两家公司那里，获得了2 500万美元的融资。拉宾现任ACT公司的董事长兼总裁，他说这部分资金足以支撑正在进行的两个临床实验，到2012年年底之前应该都没问题。
未来挑战
2011 ACT公司开始临床实验，通过手术移植由胚胎干细胞分化而来的视网膜细胞，对失明患者进行治疗。
现在，ACT公司的未来取决于临床实验的结果。最终结果将表明细胞移植是否安全，不过要到2013年才能知晓。专家认为，参与实验的患者处于视力减退晚期，因此显著改善的机会非常渺茫。
尽管如此，拉宾和兰扎依然乐观。他们说，如果这种疗法是安全的，即使只有一定的效果，他们都会考虑与制药公司合作，推进这一项目——尽管后 续计划还在制定。美国斯坦福大学干细胞和社会项目的负责人斯科特说，如果ACT公司的临床实验能得到较好结果，就能激发患者权益组织的积极性，让它们提供 强大的支持。现为普洛透斯风险投资公司执行合伙人的邦菲里奥说，良好的结果能给其他干细胞疗法公司信心，让它们参与投资。
但是，即使实验取得了好的结果，要想把这项技术推向商业化，ACT公司还将面临巨大挑战。该公司必须通过更大规模、成本更高的临床实验，向FDA证明RPE细胞可以减缓视力下降。
英国伦敦大学学院干细胞和再生医学生物工艺研究组的负责人克里斯·梅森（Chris Mason）说，即使这一疗法有效，储存和运输这些保质期很短的细胞也有很大的难度，需要很高的成本。
2011年11月，当杰龙公司决定终止他们的干细胞临床实验时，这些挑战更加明显。杰龙公司认定，使干细胞疗法商业化的障碍太大。现在，只 有ACT公司面对这些挑战了。邦菲里奥说：“杰龙公司从这一领域退出，将使ACT公司的压力更大，它要让FDA认识到这项技术的好处，建立安全性和有效性 标准。”
ACT公司并不是孤军奋战，其他的干细胞疗法也在向临床实验阶段推进。例如，联合研究项目“治愈失明伦敦计划”（London Project to Cure Blindness）的科学家打算在今年，尝试向黄斑变性患者移植RPE细胞；一个日本研究团队也希望在未来三年内开展类似的实验，只不过他们的RPE细 胞，是通过重编程的方式，将成体细胞诱导为干细胞而得来的。
一些长期关注ACT公司的人认为，尽管困难重重，但ACT公司拥有成功所需的要素。美国达特茅斯学院宗教与伦理学教授、长期担任ACT公司伦理顾问的罗纳德·格林（Ronald Green）说，“持久、坚韧和远见一直推动着ACT公司前进”。
兰扎说，他也考虑过放弃，去做些没什么争议的工作。“如果我不是一个‘顽固’的意大利人，我至少甩手撂摊子25次了！”
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