新鉴定的 Lynch 综合征病灶
2012-07-05 08:24:52 来源：37度医学网 作者： 评论：0 点击：
MMR 基因失活导致的 MMR-缺陷型隐窝灶
背景
Lynch 综合征是一种遗传性肿瘤易感综合征，系 DNA 错配修复 (MMR ) 基因的种系突变所致。 突变携带者具有发生大肠癌的高风险，但不存在息肉，而息肉是家族性腺瘤性息肉病等其他大肠癌综合征的典型特征之一，在这些疾病中，息肉反映了双等位基因 APC 的高频率失活。 我们探讨了 Lynch 综合征中 MMR 基因双等位基因失活的发生频率是否与 APC 基因的类似，以及 MMR 失活是否导致了肠粘膜内的可检出病灶。
方法
我们对 2002 年 1 月至 2011 年 1 月间进行的小型和大型肠癌切除术进行了检索。 使用免疫组化系统性分析了来自 Lynch 综合征突变携带者（1 组：十例）以及无 Lynch 综合征的对照患者（1 组：九例）的非肿瘤粘膜中的 MMR 蛋白表达（MLH1、MSH2 及 EPCAM）。 我们在独立的样本集（2 组：30 名 Lynch 综合征患者，79 名对照）中验证了这些研究结果。 我们通过 PCR 分析对微卫星不稳定性进行了分析，旨在检测错配修复缺陷病灶。 我们采用了泊松回归模型来分析 MMR-缺陷性隐窝灶计数的分布，并使用 Fisher's 精确检验比较了突变携带者与对照组患者中这些病灶的患病率。
结果
在来自 Lynch 综合征患者（1 组）的 20·1 cm2 非肿瘤粘膜中检出了 20 例无 MMR 蛋白表达的隐窝灶，在切除两个样本时检出了另外五例病灶。 在独立的验证组（2 组）中，在 2·2 cm2 的粘膜中发现了两例 MMR-缺陷型隐窝灶。 在来自无 Lynch 综合征证据的对照患者的非肿瘤粘膜中，未发现 MMR-缺陷型隐窝灶（1 组：3·7 cm2 ，2 组：4·8 cm2 ）。 在所分析的七例 MMR-缺陷型隐窝灶中均检出微卫星不稳定性。 这些病灶的一个亚组显示了不寻常的结构和细胞学异常，但其无息肉或腺瘤外观。
结果解读
我们鉴定了一种新型病灶，即 MMR-缺陷型隐窝灶，这是 Lynch 综合征中双等位基因 MMR 失活的表现。 众多 MMR-缺陷型隐窝灶表明了双等位基因 MMR 的失活具有较高频率，这与 Lynch 综合征中临床表现出癌症的数量较低形成了鲜明对比。 这种差异表明大多数 MMR-缺陷型隐窝灶并未进展为癌症。 我们建议将 Lynch 综合征作为独特的模型综合征，用以研究 MMR 缺陷的初始阶段、肿瘤起始及可能的消除。
Kloor M, Huth C, Voigt AY, et al. Prevalence of mismatch repair-deficient crypt foci in Lynch syndrome: a pathological study. Lancet Oncol. 2012;13:598-606.
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