2011年FDA药械警戒盘点
2012-01-14 19:07:30   来源：   作者：  评论：0 点击：

与2010年美国食品与药物管理局（FDA）令人目不暇接地不停发布多种药物的撤市、修改标签和加黑框警示相比，2011年的FDA似乎没有延续去年的路线而继续考验“各大医药公司的心脏承受力”。截至发稿时止，仅有1种药物的适应证被修改，无任何药物被撤市。

　　乳腺癌：走下舞台的贝伐珠单抗

　　曾是新生代肿瘤靶向治疗药物的佼佼者

　　2004年2月26日，经FDA批准，贝伐珠单抗与静脉5氟尿嘧啶联用成为治疗转移性结直肠癌的一线药物。此后，贝伐珠单抗被陆续批准用于非鳞状非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和转移性肾细胞癌的治疗。

　　2008年2月22日，基于一项代号为“E2100”的研究基础上，贝伐珠单抗以可使转移性乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）延长5.5 个月的证据通过了FDA的加速审批程序，成为了治疗未接受化疗的人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者的新药物。而所谓的加速审批程序适用 于，对于危及生命且医疗手段匮乏的医疗状况，若相应的治疗药物虽缺乏常规药物获得审批所需充足证据，但亦有一定证据显示该药可能具有潜在的治疗优势，且一 旦更多的试验完成后可以确证其安全性和有效性的情况。

　　由此，贝伐珠单抗想坐稳乳腺癌治疗的交椅还有待更多临床研究数据支持。

　　遭遇乳腺癌治疗的滑铁卢

　　2009年12月16日和2010年7月16日，贝伐珠单抗的生产商先后向FDA提交了代号为“AVADO”、“RIBBON1”和 “RIBBON2”的3项研究，试图进一步拓宽该药作为治疗HER2阴性转移性乳腺癌一线治疗适应证的地位、并将治疗人群延展至曾接受过化疗者，以及去除 其药物标签中所注明的“无证据表明贝伐珠单抗可改善疾病相关症状或生存率”等条目。

　　但遗憾的是，2010年10月，FDA经对新数据进行总体分析后认为，贝伐珠单抗不能延长乳腺癌患者的总体生存期，其延缓疾病进程的益处不足以 抵消患者可能发生的风险，建议将乳腺癌自该药的治疗指征中去除。2011年6月28-29日，在FDA召开有关取消贝伐珠单抗用于转移性乳腺癌这一适应证 的公众听证会上，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的6名专家均表示赞成。

　　2011年11月18日，FDA宣布取消贝伐珠单抗治疗乳腺癌的适应证。

　　踏上寻找“复活”之路

　　在FDA发布上述公告后，贝伐珠单抗生产公司医学总监称，其公司将开始一项新的贝伐珠单抗+紫杉醇Ⅲ期临床研究，以确定如何筛选出获益较大且不良反应小的患者群体。

　　FDA亦宣称，若该公司能进一步提供高质量的临床研究证实，贝伐珠单抗+紫杉醇能提高患者总体生存率、获得更好的生活质量，那么其就可获得新的批准认可。此外，若在研究中确认部分患者是该药治疗的最大获益人群，其也可被批准专门用于此类患者。

　　军事医学科学院附属医院江泽飞教授认为，我国医师真的要认真思考这个事件，一定要慎用于乳腺癌患者。此外，由于HER2阴性乳腺癌患者确实可从贝伐珠单抗与紫杉醇合用中获益，因此可以谨慎使用，但不推荐。

　　未气馁的研发者、未将门关死的审批者，都昭示了贝伐珠单抗的故事仍在继续。在不久前举行的第34届圣安东尼奥乳腺癌会议上，一项Ⅲ期临床研究表 明，与曲妥珠单抗+紫杉醇相比，二者与贝伐珠单抗联用可使HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS延长3个月。但，贝伐珠单抗最终是否能在那些的确获益患者 的认可声中“复活”，我们拭目以待。

　　糖尿病：走钢丝的吡格列酮

　　一切故事的起因均有其先兆

　　吡格列酮属噻唑烷二酮（TZD）类糖尿病治疗药物，通过激活脂肪等组织的过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）核受体，调节胰岛素应答基因转录，控制血糖的生成、转运和利用。

　　在临床前期动物试验中，研究者发现，将达到临床治疗效果血药浓度的吡格列酮剂量给予雄性大鼠，可导致其出现膀胱肿瘤。但，这并未影响该药在1999年7月15日获得FDA批准，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

　　多年笼罩在致癌阴影下的“主人公”

　　2005和2009年，两项分别名为“PROactive研究”和“肝脏安全性研究”的临床试验均显示，与对照相比，接受吡格列酮治疗患者的膀胱癌发生率较高。

　　为进一步明确吡格列酮与膀胱癌发生风险间关系，该药生产商开始了一项将为期10年的观察性队列研究。2011年4月，《糖尿病护理》 （Diabetes Care 2011，34：916）杂志刊出该研究的中期报告，结果显示，与从未用过吡格列酮的糖尿病患者相比，短期服用吡格列酮与 膀胱癌风险增高无关，但用药时间＞24个月者膀胱癌风险显著增高。

　　2011年6月7日，法国国家医疗保险项目的一项回顾性队列研究显示，服用吡格列酮显著增加膀胱癌风险；该药与膀胱癌之间存在剂量效应关系，累计服药剂量达28000 mg或服药时间超过1年者的膀胱癌风险进一步升高。

　　故事未完结局待续

　　如大连医科大学附属第二医院苏本利教授所言，由于缺乏真正的前瞻性随机对照数据，且肿瘤发生是一个漫长过程，随访4年（法国研究）或10年（美国研究）也并未必能完全揭示肿瘤发病率的差异。因此，FDA亦称，其将继续评估相关研究的证据。

　　与从“诞生”至“死亡”始终保持高调的同类药物罗格列酮相比，似乎走着平民路线的吡格列酮——这颗目前唯一幸存的噻唑烷二酮类药物的“独苗”，是否能突破自身的局限、杀出新一代药物的包围，在糖尿病治疗领域占得一席之地尚是未知之谜。