Wnt信号系统
2011-09-09 00:46:20   来源：   作者：  评论：0 点击：

造血干细胞引起我们的整个血细胞剧目整个成年生活中，造血干细胞的自我更新和分化的平衡，因此需要严格控制。 HSC利基微环境的内在信号和信号，包括成骨细胞，是维持这一平衡的^关键 。2 Wnt信号通路已多次在HSC命运的决定有牵连的，但其作用仍存在争议。

Wnt信号系统涉及大量的蛋白质，调解通过规范的或者非经典途径的信号网络。 Wif1是两个途径的拮抗剂，采取行动，封存Wnt蛋白在细胞外空间分泌，防止他们Frizzled信号受体结合，在这里，Schaniel和他的同事确定了Wnt信号分子在HSC支持基质细胞系，AFT024丰富，相比nonsupporting基质细胞系。 因此，他们过度表达在AFT024细胞，从而导致他们的潜能，在一个显著的减值支持鹅卵石区形成细胞（CAFCs），这是一个造血干细胞的替代措施Wif1。

为了进一步探讨在HSC利基Wif1作用，Schaniel等产生的转基因（TG）Wif1是专门在一个相对成熟的成骨细胞的人口过度表达的小鼠。 Wif1 Tg的小鼠表现出骨的长度，宽度骨干，或骨皮质厚度没有改变。 目前还不清楚，但是，如果被改变Wif1的Tg小鼠与野生型（WT）小鼠相比，骨小梁参数或在参与调节骨形成（特别是成骨细胞和破骨细胞）细胞的数量或活动。

Wif1的Tg小鼠骨髓成熟的造血细胞的正常内容。 相比之下，在原始的造血干细胞和祖细胞的immunophenotypical人口显著增加明显在骨髓和脾8 - 12周龄Wif1的Tg小鼠。然而，有趣的是，分歧明显，特别是细胞免疫表型（LSK，CD48，CD34，和Flk2）时丢失CD150使用额外的分析。 LSKCD48细胞的细胞周期中的地位的分析显示，有显著减少这些细胞在静止的G0期的陪同下，人数增加单车G1细胞Wif1的Tg小鼠与野生型小鼠相比，。 然而，令人惊讶的是，从Wif1的Tg小鼠获得的造血干细胞有类似串行的移植潜力与WT小鼠获得的相比 （参见图A组）。

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Wif1改变上下文依赖性HSC潜力的成骨细胞的过度表达。 （一）在Wif1在稳态条件下的Tg小鼠成骨细胞有增加，如捷豹1，CDH2，CXCL12，BMP4和Shh的HSC的调节分子的表达。 造血干细胞有升高表达Wnt3a，GLI1，PTCH1。 被观察到，但自行车的造血干细胞数量增加的造血干细胞具有正常的串行移植的潜在。 （二）在压力的情况下（如5 - FU），HSC的调节分子的成骨细胞表达减少Wif1 Tg的小鼠相比，在动态平衡中表示，（CXCL12异常，这是保持）。 Wif1 Tg的造血干细胞保持Wnt3a的高表达，但下调GLI1和PTCH1上调Notch1的，HES1，和CXCR4的表达。 的造血干细胞的细胞周期的状态，没有确定，但造血干细胞失去其串行的移植能力。

 

观察的背景下，在压力的情况下Wif1的Tg小鼠受到清髓疗法对造血干细胞最显着的效果。 控制老鼠，但不Wif1 TG小鼠，存活与化疗药物治疗反复轮5 - 氟尿嘧啶（5 - FU），它可以杀死细胞分裂。 此外，WT能力重新填充二次WT受助人获得造血干细胞从WT的主要受益者（ 见图B组）相比，减少了造血干细胞移植到致死剂量照射的Tg小鼠Wif1后4个月收获。 无论较长的造血干细胞暴露一个Wif1 Tg的环境稳态条件下对HSC复育潜力的影响仍有待确定。 另外，Wif1 Tg的微环境，可能有一个改变压力的情况下，如照射和5 - FU，这反过来又可能造成的HSC缺陷观察反应。 这些可能性都值得进一步探讨。

有趣的是，抑制Wnt信号通路中的成骨细胞的显著改变其他信号通路在成骨细胞和造血干细胞的表达。 此外，这种反应是显著的5 - FU治疗后受损。 从Wif1 Tg的小鼠中分离出的成骨细胞发挥在HSC静止状态，保持和归巢活动的微环境控制（BMP4，CDH2，JAG 1，CXCL12，SHH）的角色而知名的分子上调，导致Schaniel等推测成骨细胞HSC的利基是试图弥补的HSC静止Wif1介导的损失。 此外，获得Wif1的Tg小鼠的HSC的人口有升高的成绩单SHH通路成绩单GLI1和PTCH1表达。 引人注目的是，Wif1激活分泌Wnt信号通路在造血干细胞的成骨细胞，因为在这些细胞中的表达升高Wnt3a可能表达。

有趣的是，HSC利基相关转录的上调表达（JAG1，CDH2，BMP4，尤其是嘘）Wif1的Tg小鼠5 - FU治疗后获得的成骨细胞明显减少，进一步表明Wif1 Tg的成骨细胞可能有一个改变压力信号的响应。 有趣的是，Wnt3a在造血干细胞中的表达5 - FU治疗Wif1的Tg小鼠相比没有改变与非治疗的Tg小鼠Wif1获得的造血干细胞分离。 相比之下，导致5 - FU治疗GLI1和PTCH1下调，尽管这些表达仍高于5 - FU治疗的WT小鼠获得的。 此外，CXCR4，Notch1的，其目标HES1表达均显着上调，从5 - FU治疗Wif1 Tg的小鼠中分离出造血干细胞。

有趣的是放松管制的表达Wif1 TG造血干细胞的SHH通路目标。 一系列研究表明，Shh信号增加，这可能说明观察稳态Wif1的Tg小鼠的HSC表型的造血干细胞的增殖。 在这方面，是确定的利益无论从造血干细胞5 - FU治疗Wif1的Tg小鼠也有类似的细胞周期动力学的动态平衡。 进一步的研究将需要划定的嘘参与成骨细胞（和其他放松管制的途径）（并反过来），尤其是在压力的情况下，在这些小鼠的HSC的表型。

Schaniel和他的同事的这份报告的Wnt信号通路在调节造血的角色的复杂性增加。 过度表达的规范Wnt信号，减少静态的造血干细胞的成骨细胞受体拮抗剂DKK1和抑制其自我更新的能力。Wif1的Tg小鼠造血干细胞不同，长期的复育和串行DKK1 Tg的造血干细胞移植能力是不能维持。 DKK1的Tg小鼠造血干细胞也表明Wnt信号减少，直接对比，从Wif1 TG小鼠，有升高的Wnt信号获得的造血干细胞。 然而，DKK1的Tg小鼠也有明显的骨表型，这可能导致在这些小鼠中观察到的HSC缺陷。 SFRP1是Wnt信号通路的行为封存Wnts的另一名成员，并能激活Frizzled信号受体在非^{经典的方式} ，3，5有趣的是，缺乏在SFRP1小鼠增加了静态造血干细胞的数量，这是^由微环境介导6

Schaniel等提供新的洞察到我们的成骨细胞HSC的利基和造血干细胞的影响Wnt信号。在Wnt信号和造血以前的出版物，它是有趣地注意到，在相同的信号转导通路的分子可以有不同的HSC转造血干细胞微环境和影响，并强调有必要剖析一个信号范围内的所有组件的作用途径。