Science：“日班”分子可防肝脂肪堆积
2011-03-17 00:32:18   来源： 丁香园   作者：  评论：0 点击：

《每日科学》2011年3月10日报道——肝脏在正常情形下制造、存贮体内正常生理功能调节所必需的脂肪。不过，如果该过程出错的话，过量的脂肪可重创肝脏。事实上，脂肪肝是美国肝功能衰竭的主因，并常导致肥胖症与糖尿病。与之相应，这些疾病发病率的提高又会导致肝病流行。

肝HDAC3耗竭导致正常成年鼠脂肪肝。上图为缺乏HDAC3的肝组织（脂肪被染成红色）。下图为HDAC3水平正常的肝脏。（图片来源：宾州大学医学院Zheng Sun博士）

睡眠规律的失常，比如说夜班工人的作息模式，可能是引发肥胖症与糖尿病的风险因素。医学界的研究者几十年前即已明确肝脏的脂肪生产以24小时为一个周期，该生理节奏与睡眠－觉醒周期十分相似。由医学博士、哲学博士、美国宾州大学医学院糖尿病、肥胖症与新陈代谢研究所所长Mitchell Lazar率队的研究小组已发现了扮演“轮班工人”角色的分子。这种分子可维持脂肪代谢的日常节律，当其玩忽职守的时候，肝脏就会戏剧性地充满了脂肪。本发现已发表于本周的《Science》杂志。

由Lazar及包括细胞与分子生物研究生Dan Feng在内的同事们所发现的这组分子，在正常的小鼠体内，白天会移向肝脏细胞的基因组。该小组成员之一Rev-erb蛋白，能够将分子工人派送到肝基因组中的数千个地址，其中许多地址靠近与脂肪生产有关的基因。另一个小组成员则为组蛋白脱乙酰基酶3（HDAC3），在围绕该基因组的蛋白支架（即表观基因组）上施工，以抑制与脂肪相关的基因的活动。

Lazar说：“本研究显示：对调节基因表达方式起决定性作用的表观基因组每天都在进行可逆性的改装工作，从而形成一种重要的生理节奏。该节奏的破坏可导致脂肪肝。这样就可能部分解释了为何轮班工作者的生理节奏的改变与新陈代谢的紊乱有关。”

组蛋白是发现于细胞核内的蛋白，其功能为将DNA打包、排序成结构单位。这些表观结构的变化可导致DNA在染色体中折叠方式的改变，使得基因多多少少可为调节蛋白与酶（负责将基因转录为RNA信息）所访问。

施工队

在晚间，上日班的分子离开肝脏基因组；由于其它调控分子的作用，脂肪生产开始增加。当Rev-erb施工队在次日回归肝脏基因组时脂肪生产即被抑制。不过，如果Rev-erb或HDAC3被制止执行任务的话，那么周期性的生理节奏就不会出现，于是肝脏“脂满为患”。

通过对肝脏中与HDAC3有关的DNA的测序，宾州大学的研究小组发现：早上五点钟HDAC在肝脏基因组的一百个地方出现，但是在下午五点即12个小时之后，HDAC在肝脏基因组的一万五千个地方出现，表明在白天时HDAC已被带到肝脏。他们也发现Rev-erb按相同的日常模式运作，因为Rev-erb正是运载HDAC3去上班的“计程车”。

Lazar实验室眼下正把注意力转向其它组织——比如说脂肪细胞、肌肉组织——以确定该分子团队是否也为其效劳，同时更加深入地探究人类方面应用，以搞清本发现能否有助于解释（在代谢综合症、胰岛素抵抗与糖尿病等存在的情形下）体内脂肪生产与贮存发生错误的原因。本发现也提出了有趣的问题：某些药物是否应该在一天的特定时段给药，使副作用最小而效益最佳。

除了Lazar与Feng，共同作者还有Zheng Sun、Shannon Mullican,与Theresa Alenghat。波士顿Dana-Farber 肿瘤研究所的Tao Liu 以及X. Shirley Liu参加了这一合作研究。国立糖尿病、消化与肾脏疾病研究所为本研究提供了资金。

参考文献
Dan Feng, Tao Liu, Zheng Sun, Anne Bugge, Shannon E. Mullican, Theresa Alenghat, X. Shirley Liu, and Mitchell A. Lazar. A Circadian Rhythm Orchestrated by Histone Deacetylase 3 Controls Hepatic Lipid Metabolism. Science, 11 March 2011: 1315-1319. DOI: 10.1126/science.1198125

原英文报道：
http://www.sciencedaily.com/releases/2011/03/110310141418.htm