科学家发现TAp63能够抑制癌症转移
2010-10-26 23:55:30 来源：丁香园 作者： 评论：0 点击：
在p53的光辉笼罩下，其同胞兄弟抑癌基因p63却在干着艰苦而重要的活——抑制肿瘤扩散到其它器官。《Nature》在10.21这期报道了来自德州大学安德森肿瘤中心的研究成果。
p63不仅以一种特别的形式来阻断转移，而且还可以活化Dicer，后者是生产microRNA的关键酶，我们知道，很小量的microRNA在调控着胞内大量的生化过程。
“p63是（肿瘤）转移的主要抑制者，这也是其最重要的本职工作，但在此之前，没人知道Dicer是怎么被调控的”，Elsa R. Flores说道。（本文责任作者，哲学博士、MD安德森细胞分子肿瘤学部的副教授）
Dicer酶在miRNA调控中的中心角色，提示p63-Dicer轴还有更广泛的下游作用，如许多其它的胞内过程， Flores解释道。 如同其名字一样，Dicer酶剪出来许多单个的非编码RNA小片段，后者可能抑制或改变编码RNA（的功能），编码RNA能告诉蛋白生产装置生产何种蛋白。
该研究团队还发现p63激活的一个miRNA同样具有抑制肿瘤形成和转移的作用，转移导致的死亡约占肿瘤性死亡的85%左右。
既往的研究曾发现突变的p53（常见于转移性人类肿瘤）可灭活p63。“我们此次发现，TAp63的重新活化可能会给这些原发灶不表达TAp63或表达突变p53的、已发生转移的肿瘤病人带来好处”，Flores说道。
若TAp63不表达了，转移一般就会跟着发生。
然而，令人困惑的是，p63在某些肿瘤中高表达，而在另外的肿瘤中却低表达。对此，Flores解释道：区别在于p63蛋白的类型！如TAp63含有一个重要的功能域（TA）——可活化下游的靶基因，这些靶基因可保护细胞免受DNA损伤【注：其实记为“p63（TA+）”比较好记，或者叫野生型】；而另外一种p63缺乏这个功能域，从而对抗p53、p63和p73等这些基因的功能，（其表达水平）与肿瘤进展相关【注：“p63（TA-）”或突变型】。
为了验证TAp63的作用，研究人员还培育出了缺失TAp63的转基因小鼠，TAp63（-/-）【2个等位基因缺失】和TAp63（+/-）【1个等位基因缺失，另一个未动】，发现：
无论是TAp63（-/-）还是TAp63（+/-）小鼠，都发生了自发性的癌（起源于上皮或内皮，最常见的固体瘤类型）和肉瘤（如源自骨髓、脂肪或软骨——“中胚层”），这些肿瘤经常转移到肝、肺和脑，与人类的肿瘤类似。
而缺失p53的转基因小鼠（-/-或+/-），只发生非转移性的肿瘤，而同时缺失一个p53等位基因和一个TAp63等位基因的小鼠发生侵袭性和转移性的肿瘤。
若2个p53等位基因都缺失，再加上缺失1个或2个TAp63等位基因，那么发生高转移性的癌和肉瘤。
p63不仅以一种特别的形式来阻断转移，而且还可以活化Dicer，后者是生产microRNA的关键酶，我们知道，很小量的microRNA在调控着胞内大量的生化过程。
“p63是（肿瘤）转移的主要抑制者，这也是其最重要的本职工作，但在此之前，没人知道Dicer是怎么被调控的”，Elsa R. Flores说道。（本文责任作者，哲学博士、MD安德森细胞分子肿瘤学部的副教授）
Dicer酶在miRNA调控中的中心角色，提示p63-Dicer轴还有更广泛的下游作用，如许多其它的胞内过程， Flores解释道。 如同其名字一样，Dicer酶剪出来许多单个的非编码RNA小片段，后者可能抑制或改变编码RNA（的功能），编码RNA能告诉蛋白生产装置生产何种蛋白。
该研究团队还发现p63激活的一个miRNA同样具有抑制肿瘤形成和转移的作用，转移导致的死亡约占肿瘤性死亡的85%左右。
既往的研究曾发现突变的p53（常见于转移性人类肿瘤）可灭活p63。“我们此次发现，TAp63的重新活化可能会给这些原发灶不表达TAp63或表达突变p53的、已发生转移的肿瘤病人带来好处”，Flores说道。
若TAp63不表达了，转移一般就会跟着发生。
然而，令人困惑的是，p63在某些肿瘤中高表达，而在另外的肿瘤中却低表达。对此，Flores解释道：区别在于p63蛋白的类型！如TAp63含有一个重要的功能域（TA）——可活化下游的靶基因，这些靶基因可保护细胞免受DNA损伤【注：其实记为“p63（TA+）”比较好记，或者叫野生型】；而另外一种p63缺乏这个功能域，从而对抗p53、p63和p73等这些基因的功能，（其表达水平）与肿瘤进展相关【注：“p63（TA-）”或突变型】。
为了验证TAp63的作用，研究人员还培育出了缺失TAp63的转基因小鼠，TAp63（-/-）【2个等位基因缺失】和TAp63（+/-）【1个等位基因缺失，另一个未动】，发现：
无论是TAp63（-/-）还是TAp63（+/-）小鼠，都发生了自发性的癌（起源于上皮或内皮，最常见的固体瘤类型）和肉瘤（如源自骨髓、脂肪或软骨——“中胚层”），这些肿瘤经常转移到肝、肺和脑，与人类的肿瘤类似。
而缺失p53的转基因小鼠（-/-或+/-），只发生非转移性的肿瘤，而同时缺失一个p53等位基因和一个TAp63等位基因的小鼠发生侵袭性和转移性的肿瘤。
若2个p53等位基因都缺失，再加上缺失1个或2个TAp63等位基因，那么发生高转移性的癌和肉瘤。
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