神经生长因子和疼痛
2010-10-09 23:10:47   来源：   作者：  评论：0 点击：

骨关节炎通常有疼痛的情况，每年的发病率为1%，影响的主要为超过55岁的人群。在已证明的概念中，二期临床研究刊登在这期杂志，报道通过中和人源化单克隆抗体抑制神经生长因子的活性缓解骨关节炎的疼痛。这一发现增加了中和抗体治疗的应用性，类似于应用抗体抗击风湿性关节炎病人肿瘤坏死因子。然而， Lane等在他们文章讨论部分提及了最近第三阶段的研究结果，指出虽然tanezumab有止疼的作用，但它可能错误的结合受体。因此，应美国食品和药物管理局要求，已暂停了许多的临床试验。

神经生长因子活动通过两种不同类型的高亲密性细胞表面受体：原肌球蛋白—相关激酶A(TrkA)-一种酪氨酸激酶——p75一定数量的肿瘤坏死因子—受体家族。虽然表明p75在综合症状的疼痛中扮演一定角色，像神经损伤（称作神经性疼痛），受体的角色在感染疼痛中似乎没有TrkA重要。

2、3 神经生长因子，一种二聚体，通过对两TrkA二聚体受体分子刺激从而激活TrkA，导致它们的磷酸化并开始一连串下游的有规律的活动。人类和小鼠在丢失功能突变TrkA基因（突变通过无声信号TrkA)失去感觉和交感神经元(和痛苦的感觉)-展示神经生长因子在这些神经元的生存中起着必不可少的作用。表达TrkA细胞类型不仅包括外周的感官神经也包括一些小的中心系统的神经元。

4、有趣的是，非神经元细胞，包括巨噬细胞和单核细胞也表达TrkA。在这些细胞的TrkA活性能导致敏感神经元介质的释放和改变痛阈。5、然而，整个身体支持神经生长因子作为通过TrkA-外围神经元介质改变痛阈的角色。

神经生长因子的角色在支持感应神经的生长——特别是在涉及到感应组织的损伤（伤害感受器）——和改变痛阈积累，超过了半个世纪。在1964年，Levi-Montalcini利用抗血清对神经生长因子活性，去研究培养中的神经元存活。6、25年之后，抗血清的止痛效果，压制神经生长因子在动物模型中已经被报道。7、一些文章展示在啮齿类动物神经生长因子具有痛觉过敏的性质。8、9 中和分子（可溶性TrkA 融合蛋白）对于神经生长因子具有特异性，能有效地降低其活性、提供相关的抗体生成阻碍神经生长因子。

10、神经生长因子基础研究，结合于单克隆抗体的发展和人源化抗体重组DNA技术的应用，已经生产出人类应用的药物，具有止疼的作用，不同于阿司匹林类药物。事实上，对于神经生长因子的神经抗体应用展现出被动免疫对骨关节炎能提供有效地止痛治疗。然而，一些相关危险损害导致tanezumab药物临床试验的暂停，限制了临床应用这一药物去缓解疼痛。
tanezumab副作用的提及包括一些感觉异常和头疼。但是有大量有问题的组织——在三期研究出现，导致FDA把三期研究和其它两项tanezumab研究终止——已经失败，在缓解疼痛时会引起过度的磨损。疼痛在避免自我损伤中扮演重要角色，但慢性感染疼痛通常完全不需要。Lane等人的研究建议，完全的消灭骨关节炎病人的疼痛不一定是一件好事。

文章出版在新英格兰医学杂志编辑评论2010年9月29日。
作者的全部文章提供在NEJM.org
资源信息
来自于伦敦市伦敦大学生物医学研究所
Tanezumab用于治疗膝盖骨关节炎的疼痛
2010年9月29日
文章摘要其相关背景
在损伤或感染组织中，增加生长因子的表达与疼痛增加有关。概念证明研究设计去调查tanezumab效果的安全性与止疼性，人源性单克隆抗体与限制神经生长因子相关。

方法
我们随机安排450名膝盖骨关节炎患者去接受tanezumab治疗（计量为10、25、50、100或 200 μg每千克体重）或者为对照组从第一天到56天。主要的效果测量是通过当病人散步时的膝盖疼痛和病人全球治疗应答评估。我们也评估疼痛、硬度和身体功能的应用骨性关节炎指数评分表(WOMAC)；应答率的结果标准测量为风湿病学组织和骨关节炎研究社会国际组织用于临床试验标准的主动性应答(OMERACT–OARSI)；和安全。

结果
当平均周数从第一周到16周，对照与22%的对照组(P<0.001)，应用不同剂量tanezumab治疗组在散步过程中膝盖疼痛缓解率从45%到62%。对照与对照组，Tanezumab也能更明显的改善病人对治疗的反应，相关于病人全球评估检测（增加了29%到47%对于不同的tanezumab计量组，对照组为19%；P≤0.001。）对照与OMERACT–OARSI标准反应率，范围从74到93%，对照组为44%(P<0.001)。tanezumab治疗组和对照组的副作用率分别为68% 和 55%。在tanezumab-治疗组病人的不利反应主要是头疼（有9%的病人），上呼吸道感染（7%），和感觉异常（7%）。

结论：
在这概念验证研究中，tanezumab治疗由中度到重度的骨关节炎病人，具有降低疼痛、改善功能、缓解不利事件的作用。