染色体9p21与冠心病
2010-05-19 22:15:08   来源：   作者：  评论：0 点击：

对心血管疾病的治疗越来越集中于对分子机制的研究，一项进行中的研究正试图找出风险标记和可能的治疗靶点。Visel和同事最近的研究向这个目标又迈进了一步，他们找到了与染色体9p21相邻（？）的单倍型与冠心病的确切联系。
尽管传统的风险因素，包括罕见和常见的遗传型，都很重要，可以说明冠心病一半以上的易感性，但技术的进步使基因组内的相关性研究成为可能，这种研究中人类基因组可在高分辨率的条件下被扫描，用来分析与像心脏病这类复杂性表型相关的遗传型，这为临床医学开启了一扇大门。2007年，我们报道了染色体9p21处多个基因间位点与冠心病的强相关性，在这段长度为58 kb的DNA中存在着紧密连锁不平衡，并且包含着大量单核甘酸多态性。
大约25%的人携带一对风险等位基因，这部分人早期罹患冠心病的风险是不携带这种等位基因的人的二倍。值得注意的是，这种风险因素与已知的风险因素均无关系，如高血脂、高血压、糖尿病、肥胖症、炎性因子，说明这是与冠心病相关的一种新的生物学途径。在严重的早发动脉粥样硬化人群中，这种等位基因的出现频率要高于偶发冠心病的人群，而后者多见于老年人，这提示这种风险等位基因是通过加速动脉粥样硬化过程来加快冠心病的发病。9p21位点也与中风、外周动脉疾病、腹主动脉瘤有关；有趣的是，这个位点与颅内动脉瘤也有关，这提示此等位基因可能有影响血管重塑途径的作用。
直至Visel的最近研究中，9p21风险等位基因与冠心病之间的关系依然并不明了。尽管9p21“风险”区并不编码蛋白质，但它却与较大的位于INK（ANRIL）的反义非编码RNA的基因序列有重叠。9p21位点与细胞周期调节基因簇相毗邻，这些基因包括CDK抑制蛋白基因CDKN2A和CDKN2B。小鼠的同源基因也呈簇状聚集于4号染色体。CDKN2A和CDKN2B与细胞增殖、老化、凋亡有关，也是很多癌症中的肿瘤抑制基因。这些基因的产物能够损害细胞周期进程，产生抑制增殖的作用。
9p21相关性风险基因与细胞周期调节基因距离近100kb，难道前者真能调节后者的表达吗？为了回答这个问题，Visel等人敲除了小鼠4号染色体70kb的DNA，这是人类9p21风险区间的同源区。他们观察到突变种小鼠中Cdkn2a和Cdkn2b表达的明显减少（图1），他们也观察到培养的突变种小鼠主动脉平滑肌的增殖能力提升了一倍，这与动脉粥样硬化有关（图1）；同时，Cdkn2a和Cdkn2b的抑制肿瘤能力减弱，近一半的突变种小鼠罹患癌症。有趣的是，当饲以正常饮食时，突变种小鼠体重增加的速度也要明显快于野生种小鼠。然而，当突变种小鼠被饲以高脂、高胆固醇饮食时，它们的死亡率也会提高，但具体原因不详，它们主动脉的脂性损伤与野生种小鼠并无显著差异。
总之，这项研究与以往的一项研究相一致，9p21风险等位基因的纯合子携带者的CDKN2B的表达减少虽然并不明显，但却有统计学差异（？），而CDKN2B可以调节人类白细胞增殖（？）。Visel等人的研究为9p21风险区间能够调节细胞增殖和老化提供了大量证据，这意味着这一进程不仅在癌症中，同时也在动脉粥样硬化的发展中起着中枢作用。
像任何好的研究一样，Visel等人的研究提出的问题要多于解释。9p21风险区间究竟是怎么影响CDKN2A和 CDKN2B的转录呢？9p21风险区间处的等位基因可以改变人类ANRIL的表达，难道9p21风险区间是通过ANRIL的介导来调节CDKN2A和 CDKN2B的表达吗？ANRIL能编码复杂的转录物，但与小鼠同源基因处却未显现出连续的同源性，这可能反映了非编码RNA高进化性的特征。Visel等人敲除的小鼠4号染色体的DN***段与人类DNA的风险区间只有50%的同源性。突变种小鼠和人类9p21风险基因携带者也存在着明显的表型差异。为什么突变种小鼠的脂纹形成并未增加，而人类9p21则明显与早发性冠心病和动脉粥样硬化负荷有关呢？相反，为什么不像鼠一样，人类9p21处与冠心病有关的风险单倍型与肥胖症或癌症的易感性无关呢？9p21与人类冠心病风险的微妙关系尚需解答。

帮父母搬家，四天没碰电脑，这篇文章翻译得有点儿慢。为了补偿一下，找到文中图片附后。