丁香2009年血液时讯 DHE-Demo
2010-01-27 20:45:47   来源：丁香园   作者：  评论：0 点击：

1.  APL的白血病干细胞存在于髓系定向祖细胞阶段

2009年12月24日的《Blood》杂志刊登文章称，美国哈佛大学生命科学中心的科学家研究证实，急性早幼粒细胞白血病APL的白血病存在于髓系定向祖细胞阶段。
APL是目前研究最多的AML类型之一，约70%的患者可以通过ARTA、ATO以及化疗获得临床治愈，但仍有30%的患者复发，目前普遍认为，白血病干细胞是导致白血病治疗缓解后复发的重要机制。因此，确定各种类型白血病的干细胞特征有望为彻底治愈白血病带来新的希望。美国哈佛大学的科学家以白血病小鼠为模型，采用新的白血病干细胞分选策略，分选获得了一群CD34+、c-kit+、FcγRIII/II+、Gr1int的髓系定向祖细胞，这群细胞能诱导受鼠形成白血病，被证实为APL的起始细胞。同时，这群细胞通过PML-RARα介导的甲基化下调C/EBPα表达，可能参与促进APL起始细胞的转化。这一发现将有助于进一步探索APL的发病机制及治疗策略。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/114/27/5415

2． B细胞激活因子BAFF在ITP中具有重要作用

2009年12月17日的《Blood》杂志报道，山东齐鲁医院血液科候明教授领导的课题组研究发现，B细胞激活因子BAFF在ITP中具有重要作用。
BAFF属于肿瘤坏死因子TNF家族，在B细胞的发育中有重要作用，由巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞分泌，IFN-γ 能刺激BAFF的表达。研究发现，BAFF转基因小鼠会出现B细胞过度增生、脾大、自身抗体增加和严重的自身免疫性疾病；临床研究发现，人体内的自身反应性B细胞依赖于BAFF而存活，在SLE、多发性硬化等CTD中BAFF水平普遍增高。山东齐鲁医院候明教授领导的课题组研究发现，在慢性ITP患者体内存在高水平的BAFF蛋白，外源性添加重组BAFF蛋白可以有利于CD19+B细胞和CD8+T细胞的存活，同时促进血小板的凋亡和分泌IFN-γ；进一步的研究发现，采用BAFF受体与Fc的融合蛋白BR3-Fc，可以抑制BAFF的活性，逆转重组BAFF蛋白的上述效应。这一发现，加深了我们对ITP发病机制的了解，也为ITP的干预提供新的策略。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/114/26/5248
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/114/26/5362

3． 抗IL-21单抗可以降低移植小鼠的GVHD同时保留GVL效应

2009年12月17日的《Blood》杂志报道，美国明尼苏达大学的科学家研究发现，采用抗白介素21单抗，可以通过增加调节性T细胞的产生，降低移植小鼠GVHD的死亡率，同时保持GVL效应。
IL-21能促进Th1和Th17细胞的分化，同时抑制初始T细胞转化为调节性T细胞Treg，提示其在移植后GVHD中可能有重要作用。美国科学家采用抗IL-21单抗中和IL-21，研究发现，中和IL-21可以有效缓解移植小鼠GVHD相关的体重减轻等症状，延长生存期，增加Foxp3+的Treg数量，而对照组的移植小鼠GVHD严重程度更高；进一步研究还发现，采用抗IL-21单抗中和IL-21并不影响IL-17的产生，并且能保留GVL效应。这一研究为临床分离GVHD和GVL效应提供了新的手段。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/114/26/5375

4. 吲哚胺双加氧酶（IDO）能够抑制GVHD的组织损伤
2009年12月3日的《Blood》杂志报道，美国明尼苏达大学和乔治亚大学的科学家研究发现，吲哚胺2,3-双加氧酶IDO能够通过诱导色氨酸代谢途径，抑制移植后GVHD的组织损伤，为控制GVHD带来新的策略。
IDO作为一种具有免疫抑制效应的蛋白酶，目前已成为免疫领域研究热点，在系统性红斑狼疮等自身免疫疾病中具有重要效应。在血液系统领域，激活IDO的色氨酸代谢通路，对再生障碍性贫血有潜在的治疗效应。在造血干细胞移植后GVHD中，供者来源的T淋巴细胞被受者的APC细胞所激活，迁移至组织器官并导致组织损伤，IDO在其中扮演关键的免疫抑制角色。研究发现，激活的供者T细胞到达结肠部位后，产生的IFN-γ会上调IDO表达，诱导T细胞无能和凋亡；进一步研究显示，敲除受者APC细胞的IDO基因，将促进受鼠死亡，提示受者APC细胞是诱导IDO减轻GVHD的理想靶细胞；APC细胞表达TLR-7/8受体，移植前外源性给予TLR-7/8激活剂，可以通过上调APC的IDO表达介导的免疫抑制机制，降低GVHD相关的结肠损伤和死亡率。这一研究为临床调控GVHD提供了新的思路。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/reprint/114/24/5062

5. UKALL XII/ECOG 2993系列报道：
成人T-ALL的临床特征、免疫表型、细胞遗传学以及与预后的关系

2009年12月10日的《Blood》发表了MRC UKALL XII研究系列文章，分析了其中356例成人T细胞急性淋巴细胞白血病的临床特征、免疫表型以及细胞遗传学与预后的关系。
成人T-ALL因发病率相对低，目前缺乏大规模的临床研究，英国医学研究会MRC与美国东部肿瘤协作组ECOG合作的UKALL XII/ECOG2993是目前规模最大的成人ALL研究项目之一。本文将分析了其中356例T-ALL的临床及生物学特征。分析显示，356例T-ALL患者，CR为94% （B-ALL 为93%），5年生存率为48%（B-ALL为42%）；CD1a阳性和CD13阴性是预后良好的标记；复杂细胞遗传学异常是不良预后因素；诊断时中枢神经系统累及并不影响预后；治疗方面，自体移植与化疗组5年生存率均为51%，而异基因移植组5年生存率为61%，主要得益于减少复发，其中123例复发中仅有8例存活。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/114/25/5136

6. 门冬酰胺酶相关并发症：预防性输注新鲜冰冻血浆和冷沉淀是否有效？
2009年12月10日的《Blood》杂志报道，评价使用左旋门冬酰胺酶的儿童ALL患者，预防性输注新鲜冰冻血浆和冷沉淀预防中枢神经系统血栓和出血的疗效。
L-asp能降低抗凝血酶AT和纤维蛋白原水平，其潜在的副作用包括中枢神经系统血栓和出血。为了预防血栓和出血的并发症，很多单位常规监测抗凝血酶和纤维蛋白原的水平，并采用预防性输注新鲜冰冻血浆和冷沉淀，但这种预防性输注是否降低了并发症的发生率以及费效比如何，一直缺乏证据。加拿大两个研究中心IWK和不列颠哥伦比亚大学儿童医院BCCH对此进行了对照研究，IWK对240例接受L-asp的儿童ALL患者采用预防性输注FFP和冷沉淀，BCCH对479例不予预防性输注。研究结果显示，IWK组均没有发生静脉中枢系统血栓，BCCH组有7例发生中枢神经系统血栓，且均发生在缓解期；统计显示，FFP和冷沉淀均不能预防CNS血栓的发生；危险分层显示，高危组ALL是CNS血栓的指示因子，对这部分患者进行预防输注可能有较高的费效比，而对所有的患者均采用预防性输注是没有必要的。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/114/25/5146

7. 达沙替尼治疗伊马替尼治疗失败的慢性期CML
2009年12月3日出版的《Blood》杂志报道，对于伊马替尼治疗失败的CML患者，已存在的BCR-ABL基因突变是决定其对达沙替尼疗效的关键。
伊马替尼作为第一个BCR-ABL选择性的酪氨酸激酶抑制剂TKI，已经成为慢性期CML患者推荐的一线治疗。IRIS研究数据显示，约有25%的患者无法在18个月内获得完全细胞遗传学缓解，这部分患者大多伴有BCR-ABL基因突变，其进展至加速或急变期的病程也会加快。因此，第二代的TKI包括达沙替尼和尼罗替尼被寄予厚望。德国、美国以及BMS的科学家共同报道了达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性期CML的疗效，1043例患者中，39%已存在BCR-ABL突变；对于805例伊马替尼耐药或疗效不佳的患者，检测到突变的比例是48%；总共检测到涉及49个氨基酸的63中不同类型的突变，其中以G250、M351、M244和F359最为常累及；随访2年，达沙替尼对伴或不伴BCR-ABL突变的伊马替尼耐药
CP-CML的CCyR分别为43%和47%，DFS分别为70%和80%；除T315I外，F317L、Q252H突变患者也对达沙替尼耐药。

For More Information, Please Refer to:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/reprint/114/24/4944

8. Nilotinib治疗初诊的慢性期CML的疗效
2009年12月3日出版的《Blood》杂志报道，意大利GIMEMA CML研究组报道了尼罗替尼一线治疗初诊Ph染色体阳性的 慢性期CML的资料。
尼罗替尼是第二代的TKI制剂，目前适应症主要是伊马替尼耐药的二线治疗，ENACT临床实验数据已经发布，但作为一线治疗的数据尚不多。意大利GIMEMA研究组报道了采用尼罗替尼一线治疗73例初诊慢性期CML的资料，主要研究终点是一年获得CCyR。中位随访15个月，1年的CCyR为96%，MCyR为85%，其中78%的CCyR和52%的MCyR在3个月内获得；在治疗的第一年中，38例患者治疗至少中断一次，主要由于非血液学毒性和生化不良事件；74%患者的中位剂量波动于600-800mg，18%为400-599mg，400mg以下者占8%；1例患者在治疗6个月后发展为急变期。该研究显示，尼罗替尼对早期的CP-CML安全、有效，支持尼罗替尼作为慢性期CML的一线治疗。
此外，临床肿瘤杂志JCO刊登的研究显示，除T315I外， Y253H, E255K, E255V, F359C, F359V突变也对尼罗替尼耐药。