骨质疏松药研发新趋向
2009-12-15 16:27:08 来源： 作者： 评论：0 点击：
现今治疗骨质疏松的药物主要机理是减缓骨的丢失，而对已经丢失的骨组织则无能为力
骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约2亿人患有骨质疏松症（osteoporosis，OP），其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。其中仅美国、西欧和日本就有7500多万人患病，每年花在治疗和住院上的费用高达250亿美元，骨质疏松症被公认为是仅次于心血管疾病的第二大健康杀手。最新研究表明，在我国一直被认为是老年人特有疾病的骨质疏松症，实际上在儿童时期就已存在。特别需要强调的是，目前医学上还未有安全而有效的根治方法。
骨质疏松症一般分两大类，即原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。退行性骨质疏松症又可分为绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症。老年人患病率男性为60.72%，女性为90.47%。
国内外现有药物
国内外对OP的药物治疗主要有：原发性I型骨质疏松症属高代谢型，是由于绝经后雌激素减少，使骨吸收亢进引起骨量丢失，因此应选用骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素、钙制剂。原发性II型骨质疏松症，其病因是由于增龄老化所致调节激素失衡使骨形成低下，应用骨形成促进剂，如活性维生素D、蛋白同化激素（苯丙酸诺龙）、钙制剂、氟化剂和维生素K2等。钙质、维生素D吸收和加强锻炼有利于提高骨密度。
目前，我国治疗骨质疏松症的药物有雌激素、降钙素、雷洛昔芬、阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、甲状旁腺素特立帕肽等。
雌激素替代疗法（HRT）用于治疗绝经后骨质疏松症。雌激素应用能缓解雌激素缺乏引起的症状，但会增加深静脉血栓形成的危险，增加患心血管疾病及增加患乳腺癌的危险。所以应用雌激素后，妇女应该坚持有规律的乳腺癌照相和乳房自我检查。虽然目前还没有相关短期应用的研究，但可以明确的是，HRT对于减轻绝经后症状的益处大于应用后带来的危险。
雷洛昔芬是用于预防及治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂（SERM），使用剂量为每天60毫克。研究证实，它能降低新发脊椎骨折病例（脊椎骨折下降30%～50%），但对髋部和其他非椎体骨折的疗效不明确。此外，雷洛昔芬不减轻潮热，对子宫没有刺激作用，可降低乳腺癌的危险性，静脉血栓事件发生率明显增加但情况为轻度，目前其对心血管疾病的影响还不明确。
阿仑膦酸钠是用于预防（每天5毫克）和治疗（每天10毫克或每周一次70毫克）绝经后骨质疏松症的双膦酸盐，它同时也被批准用于治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症（GIOP）和男性骨质疏松症（每天10毫克或每周一次 70毫克）。但阿仑膦酸钠的生物利用度低，必须空腹用水送服药物，并保持至少30分钟非卧位和不进食。
利噻磷酸钠是用于预防（每天5毫克）和治疗（每天10毫克或每周一次70毫克）绝经后骨质疏松症及GIOP的双膦酸盐。研究证实，利噻膦酸钠能减少新发脊椎骨折病例（下降41%），减少非脊椎骨折病例（减少39%），减少髋部骨折病例（减少30%～40%）。它给药剂量较简单，但利噻膦酸钠的生物利用度比较低，也必须空腹用水送服药物，并保持至少30分钟非卧位和不进食。
鼻喷降钙素用于治疗绝经至少5年的骨质疏松症，使用剂量为每天200IU（国际单位）。经过对1255位妇女5年的前瞻性研究，已经证实服用剂量200IU可以明显降低新发脊椎骨折病例（减少36%），而其他剂量无效（更大或更低剂量没有效果），对髋部和其他非脊椎骨折的疗效尚不明确。鼻喷降钙素可能还有止痛作用，它的不良反应为偶有鼻刺激，罕有鼻衄。
甲状旁腺素（PTH）用于治疗高危骨折的绝经后骨质疏松症的骨合成促进剂，以增加骨密度、骨标记物和降低骨折危险性，也批准用于高危骨折的男性原发性或低性腺激素性骨质疏松症。研究已经证实，甲状旁腺素能降低新发脊椎病例65%～69%。但值得注意的是，如果存在骨肉瘤危险性增加时，不宜使用甲状旁腺素；对于儿童患者、干骺端未闭合、肿瘤骨转移或骨恶性肿瘤、骨质疏松症以外的其他代谢性骨病、已有的高钙血症或以前曾经进行骨骼放射治疗的患者，也不宜使用甲状旁腺素。
目前还有联合治疗骨质疏松症的报道，联合两种抗骨吸收药物有轻度协同作用，如阿仑膦酸钠与雌激素或雷洛昔芬联合应用、利噻膦酸钠与雌激素联合应用。但目前对联合应用两种抗骨吸收药物对骨折的疗效尚不明确，且医疗费用较高，也有可能增加不良反应发生率。联合应用抗骨吸收药物和骨形成药物，理论上值得研究，但目前尚无这方面的报道。
新需求
国内骨质疏松症方面的市场增长潜力同国际市场一样，依然十分强劲，主要原因有两方面：一是人口老龄化，二是目前骨质疏松症的诊治率依然较低，即便在发达国家也是如此。
显然，对病人来说，他们希望获得不需频繁使用的双膦酸盐类药物。但这些药物都有着严格的治疗原则，比如，在使用药物治疗前后一段时间里，病人不能吃喝（水除外），或不能服用其他药物。这就使病人在遵从这些原则上会出现偏差，从而使临床试验中得到的结果不能反映到实际的治疗过程中，病人就会有发生进一步骨折的危险性。
据大量研究显示，患者对骨质疏松症治疗的顺应性很差，从而导致骨折风险的增加。一项报告显示，50%的骨质疏松妇女不能坚持使用双膦酸盐；另外一项研究显示，在所有接受骨质疏松治疗的病人中，只有不到25%的病人坚持用药一年。
在上述药物中，有一些药物可以一年用药一至两次。药师们希望这种减少频繁给药的做法能帮助病人坚持治疗，“每周用药一次和每月用药一次的双膦酸盐是坚持用药最好的方法，每月用药一次、每周用药一次或每天用药一次并没有太大的疗效区别。”
另外，目前国际上对延长阿仑膦酸钠生命周期所作的努力是开发缓释剂型，以一周一次的新剂型来提高患者的顺应性。日本万有公司和帝人公司已经在日本开展了研究工作。
加拿大Edmonton Alberta大学的Hasen Uludag博士称，现今治疗骨质疏松的药物主要机理是减缓骨的丢失，而对已经丢失的骨组织则无能为力。研究者将促进骨细胞生长的蛋白质和直接与骨结合的二磷酸盐（BP）的分子结合，二磷酸盐载体就是已有的药物。他们已经证实，“BP结合蛋白与体内的骨组织显示出很高的亲和性”，发现超过半数的载体分子被直接运送到需要它们的骨组织处，其余的则被机体清除。此发现有望用于帮助已疏松的骨骼恢复原状。
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