吴一龙：ESMO启示有三
2009-10-02 11:10:34 来源：丁香园 作者： 评论：0 点击：
肺癌领域内容依然是本次ESMO大会的重头戏，不仅有一些大型研究的最新结果或更新结果公布，生物标志物研究领域也频频出彩，还专设了肺癌生物标志物的盘点专场。肺癌领域这些研究进展和发展趋势以及取得成果，可为我国的肺癌领域临床及研究工作者带来怎样的启示，且听我国肺癌领域专家广东省人民医院吴一龙教授一一解析，精彩不容错过。
回顾性研究大样本探索性验证头对头比较的思路
IPASS研究结果去年公布，其重要性是提出EGFR突变患者治疗应是独特的，IPASS研究最大的亮点并非是达到原来方案的终点指标，而是其探索性研究的结果。从循证医学证据强度看，探索新研究得出的证据其强度并不是很强，但首次揭示事物的规律非常重要，所以IPASS结果能发表在《新英格兰医学杂志》上。
本届ESMO会上，有两项日本头对头比较的研究：全日本的研究（紫杉醇+卡铂与吉非替尼比较）和西日本的研究（多西他赛+卡铂与吉非替尼比较在EGFR突变患者中疗效），均取得非常好的阳性结果。
探索EGFR突变和EGFR-TKI关系的临床发展过程非常有意思。几年前回顾性研究发现EGFR突变的患者对吉非替尼有非常好的疗效，从科学研究过程来看，这是产生假说的阶段；之后IPASS大型临床研究中的预设亚组分析，验证了假说的可靠性，证据又提高了一步，但还不是最后的结论；现在头对头比较的研究得出了相同的结果，就是最后的确证。这一个过程提示了一种研究思路：回顾性研究提出假说、大型研究分析证实、最后头对头研究确证。可以说，今年公布的日本的这两项研究几乎是一锤定音。类似研究我国和欧洲都在进行，结果将在明年公布。全世界不同地区的研究都证实，该治疗模式（根据EGFR突变分层治疗）就是成立的。
生物标志物指导个体化 PK 撒网式治疗
非常多的研究比如FLEX研究和SATURN等研究的结果均显示，这些新的治疗策略都能改善晚期肺癌患者的总生存，在统计学上有显著性意义。那么，在科学上有意义的东西，是否在临床实践中就OK呢？答案是未必。在本次会议上公布的几个大型临床试验结果，如凡德他尼对多西他赛在二线治疗的研究，SATURN维持治疗的研究均显示，总生存的提高幅度非常小，尽管有统计学意义，但不能令人满意。如果按分子标志物选择患者进行研究，可能提高的幅度更大，如SATURN研究，有突变的患者，厄洛替尼维持治疗能减少近90%的死亡危险，但对没有突变的患者，与安慰剂比较，死亡风险降低22%。但总生存仅仅延长1个月，显然，这种情况下我们必须考虑成本-效益的问题。
在分子靶向药物的时代，这是一个相当有趣的现象：一种药物的临床试验如果是针对所有人群的，几乎都是失败的，或尽管不失败但疗效提高却很有限。考虑到现在的开发和研究费用都很高，如果巨大投入仅仅带来很小的改善，则需考虑投入产出的问题。因此，未来发展的路不应是走这种撒大网的路，不能期望一种药对所有的患者都适用。
未来的发展应高度重视生物标志物的作用，每种治疗每种药物必须找到相应的生物标志物，才能将生存结果大大提高，这是非常重要的启发。本届大会有一场专门报告就是评2009年最重要的文献，有关肺癌的居然选上一篇Ⅰ期临床研究的。这篇报告提到，对出现ALK-ERK融合基因的肺癌患者，特殊药物治疗有效率达到80%~90%。说明若找准了生物标志物，进行有针对性的治疗，效果有大幅度提高，与撒大网式的治疗疗效不可同日而语。
肺癌靶向治疗呈万马奔腾之势
非常多的信号通路在肺癌发生发展中发挥作用，阻断不同信号通路的靶向药物的开发，使肺癌的靶向治疗出现了万马奔腾的局面，但目前这局面尚处于临床前或早期的研究。预计未来5~10年，分子靶向治疗会在晚期肺癌甚至早期患者治疗中占据主流角色，化疗进展处于平台期，而靶向治疗处于飞速发展的阶段，按照这种发展速度，两者在肺癌治疗上的地位会发生变化。
EGFR突变的研究为中国的研究者提供了非常好的机会。发现EGFR人种差异后，凸现了亚洲和中国的位置，也使我们中国在国际研究领域占有了一席之地。尽管基础研究我们落后，但这给了我们非常好的机会，这也是为什么这几年频频涌现中国专家的声音。现在，几乎所有涉及分子信号通路的临床试验，总有我们亚洲的研究。未来提供给我们中国的机会是非常大的，重要的是怎么把握住这个机会。
有几个障碍必须克服：第一，每位肺癌研究者、每支肺癌研究队伍，必须意识到只有合作协作才是出路。我们许多医生总是以各自医院的患者例数很多、想自己单独进行研究，结果是一盘散沙，被国际步伐甩到后面。只有协作才能在短时间拿出有分量的东西，IPASS研究只用了2年多时间就出来结果，这是集体力量的胜利，中国研究者必须意识到这一点。
第二，科学研究机制要走出新的路。我们国家的医学研究基金并不重视临床研究，投入巨大，但产出很少，几乎出不了影响国际临床实践的研究。如果国家的导向仍然如此，恐怕与国际上的距离会越来越大。
第三，中国不能只局限于参加国际上的Ⅲ期临床研究，必须从Ⅰ、Ⅱ期临床试验就参与进去。但目前有很多制度上的障碍，比如基本不批准国际上的Ⅰ期临床试验，批准周期也特别长，结果是基本不能进行国际多中心的Ⅱ期临床试验。这是人为拉大我们与国际上的距离。近些年台湾和韩国在国际肺癌领域发展非常快，一个重要原因是他们可进行国际Ⅰ、Ⅱ期临床试验。我们也不能满足于仅是参加Ⅲ期临床研究贡献病例，应争取开始就参加到专家组中，从方案设计、修改、执行全程参与，如此方可尽快培养出具有国际知名度的临床专家。
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