籍基因预测疾病的前景渺茫
2009-05-26 20:37:38   来源：   作者：  评论：0 点击：

个体基因组医学的时代也许还要等待。常见病的基因分析结果比预想的要复杂的多。 自从2003年人类基因组被破译以来，研究人员已经发明出一种比较健康人和病人基因组的强有力的方法，希望能准确地找到导致常见病的基因改变。这种方法称为全基因组关联研究。尽管许多怀疑者最初抱有疑虑，技术上已经被证明是成功的。但是令人感到失望的是，利用这种方法检测出来的基因变异出人意料的不能解释与大部分疾病的基因联系。在这周的新英格兰医学杂志上，一系列的评论看起来像是为了理解这个令人困惑的结果科学家们所做的公共尝试。研究人员讨论的一个问题是尽管面临回报递减的前景，是否继续全基因组研究（每个人的全基因组研究要花费数百万美元）或寻求一个新的方法像破译单个病人的全部基因组。这个意料不到的绝境也影响了提供个人基因组信息的公司。它们本来认为根据研究人员的发现可以告知顾客他们的基因组危险性。杜克大学遗传学家David B. Goldstein在NEJM上的一篇评论说目前这些公司不太可能提供有效的服务。Dr. Goldstein在一次采访中说：“只有几个例外，搞基因组学的公司现在做的是娱乐性基因组学。它和临床很少或在许多方面不相干。”不像罕见病是由单个基因的改变引起，常见病像癌症和糖尿病在每个人有若干个一系列的基因变异引起。因为这些常见病通常在生命的后半阶段发病（在人有了孩子之后），自然选择的作用在清除这些疾病上面作用不大。评论中涉及的问题是人群中常见的基因变异认为会促进这些疾病的进展。100个以上的全基因组关联研究，通常涉及了几个国家数以千计的病人，现在已经完成了许多疾病的研究并发现了一些共同的变异。但是在几乎所有的病例中，这些变异只是带来了适度的危险性。大部分和疾病相连的基因没有被阐明。Dr. Goldstein认为常见病的负载基因大部分情况下一定是大量的罕见变异携带的。根据这个理论，精神分裂症会由1000个罕见的基因变异的组合引起，而不是由10个常见的基因变异引起。这会是一个黯淡的消息对那些认为到目前为止检测出的常见变异，即使它们只能解释一小部分危险性，但是它们会与导致疾病的生物通路是一致的，所以采用可以纠正这种错误通路的药物。如果一种疾病涉及了数以百计的罕见变异，这些变异也许表明机体太多的生化过程对疾病有影响。Dr. Goldstein在杂志里写到“基因可以指向任何事情，同时它也什么事情也不会指向。”其他的两位遗传学家，来自哈佛大学公共卫生学院的Peter Kraft and David J. Hunter，也在杂志里写到大部分同意Dr. Goldstein的观点，即很可能许多基因变异而不是少数在每种常见病的遗传危险性上起了大部分作用。Dr. Hunte说“会发现更多的常见变异。如果我们现在放弃的话，就让人遗憾了。但是，Dr. Goldstein说全基因组关联研究是不能发现小影响的罕见变异的，即使研究了庞大数量的病人。他认为这些高成本的研究现在已经完成了它们的工作，不应再投入资源了。他说如果你问在基因组学上取得对临床有帮助的进展最快的方法是什么，我绝对肯定它是集合我们的资源审问全基因组，而不是我们对常见变异的微调分析。他提倡破译经过仔细挑选的病人的全部DNA。Dr. Kraft and Dr. Hunter说目前只能粗略估计一个人的常见病的基因组危险性，但是随着更多的变异被发现，对常见病的基因组危险性的估计会提高。Dr. Kraft说那意味着今天个人基因组学公司提供的任何危险性估计是不可靠的，未来会向上或下修改。Dr. Kraft 说此外，获得基因组危险性评估的人很可能把心思放在对他们被告诉的最大患病危险的疾病的恐惧上。然而这种危险性几乎肯定是被过分估计的。原因是来自个人基因组数据的许多危险性评估会包括一些太高的和一些太低的。所以任何高危险性的评估可能是太高了。这种现象被称为“赢家的诅咒”。它和下面的情况相似：拍卖的时候一件物件的真正价值很可能在所有出价的平均水平，而定义的赢家出价比均值高，所以付的钱也比真正的价值多。deCODE Genetics（冰岛的基因狩猎公司，也提供个人基因组的检测服务）主管Dr. Kari Stefansson说deCODE让客户们对疾病警惕，因为检测显示他们的危险性是3倍于平均水平，而不是微不足道的危险性增加。
Dr. Stefansson说“到目前为止他的公司已经发现了已知的60%的疾病变异。”他说起美国和英国大学的基因狩猎竞争者：“我们已经在这项业务的每个方面打败了他们。”他说没被发现的常见病危险性的基因组部分正如Dr. Goldstein所认为的一样，很可能和罕见变异无关，但是与料想不到的生物机制有关。例如，DeCODE已经发现相同的基因组变异携带不同的危险性，而危险性依赖于变异是遗传来自母亲还是父亲。